Maßgeschneiderte Polymere

Cyclosporin A löste eine Welle von Transplantationen aus und half außerdem in der Inszenierung des kürzlichen Anstiegs an "Gewebe-Engineering", der Konstruktion ganzer künstlicher Organe. Transplantationschirurgen, die nicht länger aufgrund von Abstoßungsreaktionen Patienten verloren, waren nun mit einem neuen Problem konfrontiert, dem Verlust von Patienten aufgrund eines Mangels an Spenderorganen. Einer dieser frustrierten Ärzte war Josef Vacanti vom Bostoner Kinderkrankenhaus, dem Ort der ersten erfolgreichen menschlichen Organtransplantation. Vacanti begann 1983 Gespräche mit seinem Freund Robert Langer, einem chemischen Ingenieur vom Massachusetts Institut of Technology, über die Durchführbarkeit der Konstruktion einer künstlichen Leber und möglicherweise anderer künstlicher Gewebe, um das Leben seiner jungen Patienten zu retten.

Der Arzt Joseph Vacanti (links) und der chemische Ingenieur Robert Langer schließen sich in den frühen achtziger Jahren zusammen, um künstliche Gewebe zu schaffen. Innerhalb weniger Jahre hatten sie Leberzellen auf einem Polymergerüst gezüchtet und damit das Gebiet der Gewebekonstruktion begründet. (Foto von Vacanti: Charles Vacanti, Foto von Langer: Roger Langer)

Das war viel verlangt. Niemand hatte bis dahin ein funktionierendes Organ hergestellt, geschweige denn ein so komplexes wie die Leber. Langer jedoch brachte beträchtliche Erfahrung mit sich, um dieses Problem rational anzupacken. Mitte der siebziger Jahre hatte er für M. Judah Folkman von der Harvard-Universität, der damals die Rolle neugeformter Blutgefäße in der Wachstumsförderung krebsartiger Tumore erforschte, Polymersysteme entwickelt. Folkman hatte Langer nach einem langsamen Freisetzungsmechanismus befragt, der Verbindungen, die die chemischen Botenstoffe blockieren, die die Angiogenese oder Formation neuer Blutgefäße kontrollieren, freisetzen sollte. Langer entdeckte, daß Polymere wie etwa Äthylen-Vinylazetat, die sehr wenig Wasser aufnehmen, diese chemischen Boten langsam freisetzen konnten.

Das Polymer, auf das sich Langer schließlich konzentrierte, war Polyglykolsäure oder PGA, was in den synthetischen, abbaubaren Operationsnähten verwandt wurde, die 1970 auf den Markt gekommen waren. PGA selbst war mindestens seit 1950 bekannt, dem Jahr, in dem Norton Higgins von DuPont einen dreistufigen Prozeß für die Herstellung von PGA aus Glykolsäure durch die vorsichtige Manipulation von Temperatur und Druck patentieren ließ. Das von Higgins beantragte Patent erwähnte keine medizinischen Anwendungen. Edward Schmitt und Rocco Polistina von der American Cyanamid-Gesellschaft hatten jedoch 1963 ein Patent für die Herstellung von Operationsfäden aus PGA beantragt. Als die Fäden sieben Jahre später auf den Markt kamen, wurden sie schnell als starker, einheitlicher und einsetzbarer Ersatz für die traditionellen, auf Kollagen-basierenden und absorbierbaren Fäden adoptiert, die Chirurgen bis dahin benutzt hatten.

Ausgehend von PGA und ähnlichen Polymeren, fertigte Langer abbaubare und nicht abbaubare Polymerkugeln zu einer komplizierten porösen Struktur, die die langsame Freisetzung großer Moleküle erlaubte. (Diese Entdeckung ist die Basis vieler heute angewandter Techniken zur kontrollierten Freisetzung von Arzneimitteln.) Die mit chemischen Botenstoffen beladenen Kugeln spielten 1975 eine Schlüsselrolle in Langer und Folkmans Entdeckung im Knorpel der ersten Verbindung, die die Formation neuer Blutgefäße blockiert und dadurch das Tumorwachstum unterbricht.

Im gleichen Jahr, indem er von Josef Vacanti angesprochen wurde, 1984, tat sich Langer mit Henry Brem, einem Gehirnchirurgen von der Johns Hopkins-Universität, zusammen, um seine neuen, auf Polymeren basierenden Techniken gegen Gehirntumore einzusetzen. Obwohl neue Werkzeuge zur Aufspürung von Tumoren existierten, Computertomographie und Magnetische Resonanz eingeschlossen, blieben die bösartigsten Gehirntumore zum großen Teil unheilbar. Krebszellen, die nach der Entfernung des Tumors verblieben, waren vor chemotherapischen Arzneien durch die sogenannte Blut-Hirn-Schranke geschützt, die eine Vielfalt von chemischen Substanzen im Blut daran hindert, in das Gehirn einzudringen. Brem fragte sich, ob Polymere krebsbekämpfende Medikamente langsam dort freisetzen konnten, wo sie gebraucht würden, nämlich im Gehirn selbst.

Langer reagierte mit dem Entwurf von Oberflächen abbauenden Polymeren, die Arzneimittel in kontrollierter Rate freisetzten. Brem und Michael Colvin, nun Direktor des Krebsforschungszentrums der Duke-Universität, implantierten 1992 nach einer Gehirnoperation Arzneimittel-tragende Polymerplättchen. Die Plättchen verlängerten sowohl das Leben von Labortieren als auch menschlicher Patienten. Da die Chemikalien vor Ort freigesetzt wurden, führten sie nicht zu der für Krebsmittel typischen generellen Toxizität. Nach ihrer Genehmigung durch die U.S. Gesundheitsbehörde 1996 stellen die Plättchen die erste neue Behandlungmethode für Gehirntumore in 25 Jahren dar. Ähnliche, langsam freisetzende Systeme werden jetzt dazu benutzt, Prostatakrebs, Endometriose und ernsthafte Knocheninfektionen zu behandeln.

Abbaubare Polymerplättchen, ungefähr die Größe eines Zehn-Pfennigstückes, können nach Gehirnoperationen implantiert werden, um krebsbekämpfende Medikamente kontrolliert freizusetzen. (Foto: Guilford Pharmaceuticals)

Alle diese Anstrengungen legten den Grundbaustein für Langer und Vacantis fortgesetzte Suche nach einem Rahmen für die Herstellung von Ersatzkörperteilen und -organen wie z. B. Lebern. Wissenschaftler hatten in der Zwischenzeit herausgefunden, daß menschliche Zellen, die in flachen Kulturschalen gezogen werden, keinen normalen Satz von Proteinen produzierten, während Zellen, die auf dreidimensionalen Gerüsten gezogen werden, einen relativ normalen Metabolismus aufwiesen. Langer und Vacanti erzielten anfangs die besten Ergebnisse mit PGA. Da jedoch seit 1984 die beste Quelle von faserigem PGA die abbaubaren Operationsfäden waren, verbrachten sie Stunden damit, die Fäden zu entwickeln, um die Fasern dann in netzartige, plastische Gerüste zu verwandeln, die die Leberzellen stützen würden. 1986 gelang es denoch, Leberzellen auf plastischen Gerüsten zu züchten, die nach ihrer Implantation in Tiere ihre Funktion behielten. Dies legte das Grundwerk für die Benützung von Polymergerüsten als Basis für eine Vielfalt von Geweben, von Knochen zu Knorpel zu Haut.

Ein Rasterelektronenmikroskop zeigt Zellen, die an langen Polymerfasern wachsen, dem ersten Schritt in der Schaffung künstlicher Gewebe. (Foto: Robert Langer)

Die Polymergerüste, die mit Hilfe von der Textilindustrie geborgter Stofftechniken hergestellt werden und keine Webtechnik einschließen, sind bisher benutzt worden, um mindestens 25 verschiedene Zelltypen in Tieren oder Menschen zu züchten und sind so zu einer Art von generellem Ansatz für künstliche Organe geworden. Biotechnik-Firmen benutzen die Gerüste, um künstliche Haut für die Behandlung von Geschwüren in Diabetikern herzustellen und von ernsthaften Verbrennungen. Sie züchten lebende Zellen in Kultur (aus Gewebe, das normalerweise während chirurgischer Eingriffe weggeworfen wird) und "sähen" die Zellen danach auf das Polymergerüst. Das Material schützt die Wunde des Patienten vor tödlichen Infektionen und Flüssigkeitsverlust. Wichtiger noch, die Zellen im Material setzen chemische Wachstumsfaktoren frei, Signale, die das normale Zellwachstum an der Wundstelle stimulieren. Diese Faktoren sind für die etwa 60 Prozent Verbesserung im Heilprozeß verantwortlich, die Diabetiker wie Frank Baker mit künstlicher Haut verspüren. Wenn "Gewebe-Konstrukteure" in die Zukunft blicken, sprechen sie von der Nutzung von Polymergerüsten für die Kultivierung von Nervenzellen zur Regeneration des Rückenmarks, von Knochen- oder Knorpelzellen zur Reparatur von Gelenken, von Bauchspeicheldrüsenzellen zur Produktion von Insulin für Diabetiker, und von Leberzellen für die Herstellung von Lebertransplantaten.

Aus all diesen Anstrengungen vieler verschiedenartiger Wissenschaftler ragen mehrere Fakten hervor. Der Pfad von einem Bedarf zu seiner Erfüllung führt über viele Forschungsgebiete und Technologien und hängt maßgeblich von den Einblicken ab, die aus der Grundforschung stammen. Die ersten Erfinder von Polymeren machten Fortschritte, indem sie natürliche Materialien durch einen "Auf gut Glück"-Ansatz umgestalteten, aber ihre Arbeit beschleunigte sich dramatisch, nachdem Grundforscher die wesentlichen Merkmale, wie etwa die Verbindung zwischen Größe, Molekulargewicht und den physischen Eigenschaften, die das Verhalten von Polymeren bestimmen, aufgeklärt hatten. Der Fortschritt in Medizin und Biologie, der Organtransplantationen erst möglich gemacht hatte, basierte in ähnlicher Weise auf Grundforschung: in die Rolle chemischer Botenstoffe, des genetischen Codes, und zellulärer Wirkungsweisen. Als sich Polymer- und Materialwissenschaften mit Biologie und Medizin vereinen, um diese modernen Wunder zu vollbringen, erkennen wir wiederum wie interdisziplinäre Zusammenarbeit und entscheidende Grund- und angewandte Forschung zur wahren Quelle des Nutzens werden, einfach - und tiefgründig - wie lebendes Gewebe, das im Laboratorium geschaffen wird.

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