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Ein Enzym mit Biß

Alle Proteasehemmer, die gegenwärtig gegen HIV im Einsatz sind, sowie jene, die zur Bekämpfung anderer ansteckender Krankheiten und von Krebs entwickelt werden, verdanken ihre Existenz einer 120 Jahre alten Entdeckung des deutschen Wissenschaftlers Wilhelm Kühne. Kühne fand 1876 im Sekret der Bauchspeicheldrüse eine Substanz, die andere biologische Substanzen abbaute. Er entdeckte auch, daß diese Substanz, die er Trypsin nannte, aus einem inaktiven Vorläufer, dem Trypsinogen, entstand, der zu aktivem Trypsin konvertiert wird.

Kühne forschte lange bevor Wissenschaftler die chemischen Bestandteile des Lebens analysiert hatten. Die heutigen Wissenschaftler wissen, daß Desoxyribonukleinsäure (DNA) und Ribonukleinsäure (RNA) die Träger unserer genetischen Information sind. DNA und RNA schreiben die genaue Reihenfolge vor, in der chemische Bauteile, Aminosäuren genannt, aneinandergereiht werden müssen, um Proteine herzustellen, die essentiell für die Funktion von Zellen sind. Einige Proteine beispielsweise bilden ein skelettartiges Netzwerk, das der Zelle seine Struktur gibt. Andere helfen der Zelle, die genetischen Anweisungen ihrer Nukleinsäuren zu lesen und zu reproduzieren. Wieder andere Proteine, Enzyme genannt, dienen als Katalysatoren für die biochemischen Reaktionen, die in Zellen ablaufen. Einige Enzyme helfen Proteine herzustellen; andere Enzyme zerschneiden sie.

Mit seiner Entdeckung von Trypsin war Kühne der erste Wissenschaftler, der ein Enzym identifiziert hatte, das Proteine abbaute. Trypsin gehört zur Klasse der Proteasen, Enzymen, dessen Funktion es ist, Proteine durch das Auflösen der Bindung zwischen Aminosäuren zu spalten. Proteasen sind in der Tat in menschlichen Zellen im Überfluß vorhanden, da Zellen die Hilfe einer Vielzahl von Proteasen für viele ihrer Funktionen benötigen.

Kühnes Entdeckung war der erste und entscheidende Schritt in der Entwicklung von Proteasehemmern zum Kampf gegen AIDS. Aber mehr als ein halbes Jahrhunderts würde vergehen bevor Wissenschaftler damit begannen darauf aufzubauen. John H. Northrop und Moses Kunitz von der Rockefeller Universität in New York isolierten in den frühen dreißiger Jahren Trypsin und Chymotrypsin, ein weiteres Verdauungsenzym, und identifizierten beide als Proteine. Zwei Jahrzehnte später, 1952, entwickelte Frederick Sanger von der Universität in Cambridge, England, eine Methode, die Reihenfolge von Aminosäuren in Proteinen zu bestimmen. Andere Wissenschaftlern bestimmten in den sechziger Jahren die Aminosäuresequenzen von Trypsin und Chymotrypsin. Diese Enzyme, die Hauptarbeitspferde der Verdauung, bauen gemeinsam die Proteine in Nahrungsmitteln ab. Durch den Vergleich der Aminosäuresequenzen der zwei eng verwandten, aber funktionsmäßig unterschiedlichen Enzyme, gewannen Wissenschaftler einen frühen Einblick in die für ihre Funktion wichtigen Abschnitte der Proteasen.

Während dieser Anstrengungen, die Bausteine von Enzymen zu entschlüsseln, benutzten andere Forscher eine um 1910 entwickelte Technik, Röntgenkristallographie genannt, um Enzyme besser zu charakterisieren. Röntgenkristallographie erlaubt es Wissenschaftlern, die Positionen von Atomen in einem Molekül zu bestimmen und so eine Art von dreidimensionalem Bild der Struktur des Moleküls herzustellen. Proteine, die dazu veranlaßt werden können, Kristalle zu bilden (was gegenwärtig nicht für alle der Fall ist), können mit Hilfe der Röntgenkristallographie untersucht werden. John Kendrew und Max Perutz vom Laboratorium für Molekularbiologie des Medizinischen Forschungrates in England waren in den fünfziger Jahren die Ersten, die diese Technik erfolgreich auf das Studium von Proteinstrukturen anwandten. Ende der sechziger Jahre hatten Wissenschaftler die dreidimensionalen Strukturen von Trypsin, Chymotrypsin und eines weiteren Verdauungsenzyms, der Elastase, bestimmt. Ein Vergleich der Strukturen dieser eng verwandten Proteasen ergab einen Reichtum an Informationen über die Funktion dieser Enzyme. In den späten sechziger Jahren begannen deshalb Wissenschaftler weltweit sowohl den chemischen Aufbau als auch die Molekularstruktur von Enzymen zu verstehen. Christian Anfinsen und seine Kollegen von den National Institutes of Health in Bethesda, Maryland, versuchten zur gleichen Zeit die zwei Ansätze durch das Studium der Beziehung zwischen der Aminosäuresequenz eines Enzyms und seiner Form zu vereinigen. Anfinsen bewies, daß die spezifische Faltung eines gegebenen Proteinmoleküls durch die Reihenfolge seiner 20 unterschiedlichen Aminosäuren eindeutig bestimmt wird. Aminosäuren beispielweise, die Wasser abstoßen, sind mit höherer Wahrscheinlichkeit im Inneren eines Proteins zu finden, wo sie nicht mit dem wasserhaltigen Milieu der Zelle interagieren würden. Im Gegensatz dazu, würden wasserlösliche Aminosäuren eher auf der Oberfläche von Proteinen gefunden. Die dreidimensionalen Strukturen von Trypsin, Chymotrypsin, und Elastase passen gut in dieses Modell. Anfinsen bewies weiter, daß die Aminosäuresequenz von den Genen bestimmt wird, die für das Protein kodieren.

 

Darstellung der Struktur und Aminosäuresequenz des Enzyms Trypsin, eines Mitgliedes der Proteasenfamilie von Enzymen. (Robert Stroud / Universität von Kalifornien, San Francisco)

Forscher begannen langsam damit, die Funktion von Enzymen und die Bedeutung ihrer Faltungen und Drehungen zu verknüpfen, Untersuchungen, die bis heute andauern. Jedes Enzym, egal ob seine Funktion Synthese oder Spaltung ist, wirkt auf Moleküle einer bestimmten Substanz, Substrat genannt, die irgendeine Substanz des Körpers, Proteine und Nukleinsäuren eingeschlossen, sein kann. Die Arbeit findet in einem Abschnitt des Enzyms statt, der aktive Stelle genannt wird und eine Furche oder Tasche darstellt, die speziell geformt ist, um einen oder höchsten wenige ähnlich geformte Substrate zu beherbergen. Eine unvollkommene, aber hilfreiche Analogie vergleicht das Substrat mit einer Hand und die aktive Stelle des Enzyms mit einem Handschuh. Ebenso wie ein Handschuh Hände vieler Größen fassen kann, vorausgesetzt alle haben mehr oder weniger die Form einer Hand, kann er jedoch nicht mehr als eine Hand gleichzeitig unterbringen. Sobald eine gegebene Hand im Handschuh ist, selbst wenn sie nicht vollkommen paßt, ist der Handschuh für andere Hände nicht mehr verfügbar. Wenn eine hemmende Verbindung die aktive Stelle besetzt, hindert dies die Fortsetzung der enzymatischen Reaktion.

 

Diagramm einer Enzym/Substrat-Bindung (Thomas A. Steitz/Yale Universität)

Die Entschlüsselung der Struktur eines Enzyms und der Reihenfolge seiner Aminosäuren erlaubt es Wissenschaftlern, die aktive Stelle zu identifizieren, und die eigentliche chemische Reaktion zwischen dem Enzym und seinem Substrat zu rekonstruieren. Dies wiederum ist ein bedeutendes Werkzeug für die Schaffung von Verbindungen, die bestimmte Enzyme hemmen. In der Tat versuchen Wissenschaftler Hemmstoffe zu entwickeln, die eine höhere Affinität für die aktive Stelle haben als das natürliche Substrat und aufgrunddessen das Substrat im Wettstreit um die Bindung ans Enzym schlagen.

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