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Hemmung durch Design

Wie zu erwarten, existieren viele natürliche Proteasehemmer. Ohne eine Regulation dieser mächtigen Enzyme könnte eine Zelle nicht lange überleben. Obwohl die ersten natürlichen Proteasehemmer schon in den dreißiger Jahren von Northrop und Kunitz als Teil ihrer Proteasestudien identifiziert worden waren, begann die Ära von Proteasehemmern, die im Labor entworfen wurden, erst mehr als ein Jahrzehnt später und selbst dann zeigte sich Fortschritt nur stückweise. Arnold Kent Balls vom Western Regional Forschunglabor in Albany, Kalifornien, entdeckte 1949, daß ein synthetisches Nervengas Acetylcholinesterase inaktivierte, ein Enzym, das an der Verarbeitung des Neurotransmitters Acetylcholin beteiligt war. Dieser Hemmstoff agierte durch das Reagieren mit der Aminosäure Serin in der aktiven Stelle des Enzyms. Es stellte sich heraus, daß die Proteasen Trypsin, Chymotrypsin und Elastase auch durch das Nervengas inaktiviert wurden, was nahelegte, daß diese ebenfalls die Aminosäure Serin in ihren aktiven Stellen aufwiesen. Die Wissenschaftler schlossen daraus, daß all diese Proteine eine Familie mit verwandtem Mechanismus bildeten, ein Konzept, welches sich 20 Jahre später wiederholt als nützlich erwies.

Die erste Prüfung dieses Konzeptes kam in den siebziger Jahren als David W. Cushman und Miguel A. Ondetti vom Squibb-Institut für Medizinische Forschung in Princeton, New Jersey, ein Mittel zu finden suchten, um hohen Blutdruck zu kontrollieren. Cushman und Ondetti erforschten Wege, um das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) zu hemmen, eines von zwei Proteasen, die benötigt werden, um Angiotensin, ein in der Niere gefundenes Hormon, das den Blutdruck erhöht, herzustellen. Obwohl kein kristallographisches Bild von ACE existierte, verstanden Wissenschaftler etwas von seiner Funktionsweise. Erstens kannten sie wenigstens einen Hemmstoff, ein Protein in Schlangengift, das mit ACE interagierte. Zweitens wußten sie, daß ACE geladene Metallatome oder -ionen für seine Funktion erforderte, was ACE zu einem Mitglied einer Proteasefamilie machte, die Metalloproteasen genannt wurden, weil sie Metallionen in ihren aktiven Stellen enthalten. Auf der Ausschau nach ähnlichen Proteinen mit bekannten Strukturen wendeten sich Cushman und Ondetti der Carboxypeptidase A zu, einer Metalloprotease, dessen Struktur einige Jahre früher von W. Lipscomb und Kollegen von der Harvard Universität gelöst worden war. Ausgehend von der Form der Carboxypeptidase A sagten Cushman und Ondetti vorher, welche Chemikalien die Aktivität von ACE beeinflußen würden. Das Ergebnis ihrer Anstrengung war die Entwicklung des ACE-Hemmers Captopril 1979, des ersten durch "Drogen-Design--entwickelten Proteasehemmers. "Drogen-Design-- steht für die schrittweise Entwicklung eines Medikamentes durch wiederholte Modifikation und seine Überprüfung. Captoptril ist seitdem in medizinischer Anwendung.

Weitere Lösungen aufgrund von Analogien folgten, als Wissenschaftler, die weitere blutdruck-senkende Substanzen suchten, die Struktur von Renin aufklärten, einem Protein, das gemeinsam mit ACE Angiotensin herstellt. Renin war schwierig zu kristallisieren, aber Anhaltspunkte seiner Struktur ergaben sich, obgleich auf umständlicher Weise, durch Forscher, die an der Struktur des Verdauungsenzyms Pepsin interessiert waren. Sowohl Renin als auch Pepsin sind Mitglieder einer Familie, die aufgrund des Aspartats in ihren aktiven Stellen als Aspartatproteasen bekannt sind. Obwohl Wissenschaftler schon in den dreißiger Jahren die ersten Röntgenkristallaufnahmen von Pepsin machten, hatten sie Schwierigkeiten, seine Struktur aufzuklären. Erst in den siebziger Jahren bereitete die Forschung an der Struktur von Pilzproteasen den Weg für die Aufklärung der Struktur von Schweine-Pepsin.

Die Aufklärung der Pepsinstruktur wiederum half Wissenschaftlern, die nach einem Renininhibitor suchten. Forscher in den achtziger Jahren benutzten eine einfallsreiche Methode um Hemmstoffe zu entwickeln, die die enzymatische Reaktion von Renin wirksam blockierten. Die Wissenschaftler konzentrierten sich im Wesentlichen auf den Moment im Reaktionsprozeß, wenn das Enzym am Stärksten mit dem Substrat bindet. Sie untersuchten die Struktur des Substrates während dieses kritischen Übergangsstadiums und entwarfen einen Hemmstoff, der anstelle der Endform der Substrate-Enzym-Reaktion die Struktur während des Übergangsstadiums nachahmen würde. Wie wirksam diese Renininhibitoren auch im Labor waren, sie wurden in der Leber metabolisiert bevor sie noch die Nieren erreichen konnten, in welchen Renin produziert wird. Die Renininhibitoren waren deshalb nicht als Blutdruckmittel einsetzbar und wurden aufgrunddessen - wenigstens vorübergehend -- vernachlässigt.

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