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DIE AUFKLÄRUNG DES VITAMIN D RÄTSELS

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DIE GESCHICHTE DER HEPATITIS B

DAS ENTWAFFNEN EINES TÖDLICHEN VIRUS

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Proteasen und ihre Hemmstoffe

Ein Enzym mit Biß

Hemmung durch Design

Die Herausforderung durch AIDS

Verhinderung der Viralen Reproduktion

Das Ziel treffen

Neue Ausblicke

Zeitablauf

Die Herausforderung durch AIDS

Sobald sich Molekularbiologie und Drogen-Design etabliert hatten, wurden sie in den frühen achtziger Jahren mit einer schrecklichen neuen Herausforderung konfrontiert. Ärzte begannen Patienten mit ungewöhnlichen Krankheiten zu sehen, einschließlich ungewöhnlicher Formen von Lungenentzündung, seltenen Pilzinfektionen und Kaposisarkom. Die Ärzte erkannten bald, daß diese Patienten ein gemeinsames Symptom aufwiesen, nämlich den fortgeschrittenen Verfall ihres Immunsystems. Was auch immer für dieses Syndrom, nun AIDS genannt, verantwortlich war, tötete infektions-bekämpfende Immunzellen, deren Anzahl sich ständig verringerte, während sich der Gesundheitszustand der Patienten verschlechterte. Ärzte hatte keine Mittel zur Verfügung um diesen Verfall aufzuhalten. 1983 jedoch isolierten Forscher, geführt von Luc Montagnier vom Pasteur-Institut in Frankreich und Robert Gallo vom Nationalen Krebsinstitut in den Vereinigten Staaten, das verantwortliche Virus, HIV. Die nachfolgende weltweite Erforschung von HIV schien eine medizinische Lösung zu versprechen. Eine Behandlungsmethode, wenn nicht sogar eine Kur würden möglicherweise bald verfügbar sein.

Montagnier hatte HIV als ein Retrovirus identifiziert, das, wie alle Viren, auf die Maschinerie der infizierten Wirtszelle angewiesen ist, um die genetischen Instruktionen für die Replikation des Virus auszuführen. Aber im Gegensatz zu anderen Viren, die virale DNA besitzen, besitzen Retroviren RNA und das Enzym Reverse Transkriptase. Retroviren kehren den normalen Informationsfluß in der Zelle um, indem sie RNA als Schablone benutzen, welche Reverse Transkriptase in DNA übersetzt. Wissenschaftler wußten seit 1911 von der Existenz von Retroviren, dem Jahr, in dem Peyton Rous vom Rockefeller-Institut für Medizinische Forschung einen Virus entdeckte, der wirksam Krebs in Hühnern verursachen konnte. 1966 wurde ihm für seine Entdeckung der Nobelpreis für Medizin verliehen. Retroviren werden nun mit Krebs in vielen Tierenarten assoziiert, Vögel, Mäuse, Katzen, Vieh, Fische und Menschen eingeschlossen. Das erste bekannte menschliche Retrovirus, Humanes T-lymphotropisches Virus-1, das die Adulte T-Zellleukämie auslöst, wurde 1981 im Labor von Robert Gallo entdeckt.

Während des sogenannten Kampfes gegen Krebs in den siebziger Jahren lernten Forscher, daß Retroviren die gleichen wesentlichen Eigenschaften teilen, egal von welcher Spezies sie stammen oder welche Krankheit sie verursachen. Wissenschaftler fanden zum Beispiel, daß Retroviruspartikel ungefähr 10 verschiedene Proteine enthalten, die Funktionen erfüllen wie den Aufbau der viralen Struktur, die Übersetzung von RNA in DNA, und die Integration viraler DNA in die DNA der Zelle. Forscher entdeckten ebenfalls, daß diese retroviralen Proteine nicht als individuelle Einheiten, sondern Polyproteine produziert werden, Vorläufern, die aus langen Abschnitten bestehen, die mehrere verschiedene Proteine enthalten. Die individuellen viralen Proteine müssen, um ihre Funktion zu erlangen, erst aus den Polyproteinen herausgeschnitten werden. Wissenschaftler entdeckten bald, daß diese Heraustrennung von der viralen Protease ausgeführt wurde, einem der Proteine im Retroviruspartikel und selbst ein Teil des Polyproteins. Sie fanden auch, daß der Zusammenbau des Retrovirus auf eine Weise organisiert ist, die den Austritt neuer Partikel bewerkstelligt, bevor die Protease aktiv wird. Neue Viruspartikel, die von infizierten Zellen freigesetzt werden, enthalten nur Polyproteine und können deshalb keine gesunden Zellen infizieren bis sich die Protease selbst herausspaltet, dadurch aktiv wird und dann die Polyproteine in ihre aktiven Formen spaltet.

Zu Beginn der AIDS-Epidemie in den frühen achtziger Jahren hatte eine große Anzahl von Wissenschaftlern, Veteranen im Kampf gegen Krebs, Wissen aus erster Hand über die Reproduktionsmechanismen von Retroviren. Sobald HIV isoliert und als Retrovirus identifiziert worden war, dauerte es deshalb nicht lange bis seine Gene dechiffriert waren. Forscher benutzten dieses Wissen, um viele der Schlüsseldetails des viralen Reproduktionszyklus zu bestimmen und um die HIV-Proteine, einschließlich der äußerst wichtigen HIV-Protease, zu identifizieren. Vier der HIV-Proteine erwiesen sich als Enzyme, besonders vielversprechender Ziele für ein Drogen-Design. Wissenschaftler benutzten die viralen Gene, die für diese Enzyme kodierten, um Bakterien dazu zu programmieren, große Mengen der viralen Proteine zu produzieren, um sie dann im Detail studieren zu können. Speziell die virale Protease wurde in gleicher Weise studiert wie Trypsin und andere Proteasen 30 Jahre zuvor, nur diesmal mit dem Ziel herauszufinden, wie seine Aktivität gestoppt werden kann.

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