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Verhinderung der Viralen Reproduktion

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Verhinderung der Viralen Reproduktion

Allgemein gesprochen gibt es zwei Wege HIV davon abzuhalten sich zu vervielfachen, sobald es in die Zelle eingedrungen ist: ein Anhalten der Reproduktion viraler Gene (was ein Anhalten der Reversen Transkriptase beinhaltet) oder ein Anhalten der Herstellung viraler Proteine. Die meisten frühen Anstrengungen Medikamente gegen AIDS zu finden, konzentrierten sich auf die erste Strategie. Ungefähr 1985 führte die Suche nach Medikamenten, die die genetische Reproduktion von HIV blockieren, die Wissenschaftler zu Azidothymidin (AZT), einer Substanz, die die Reverse Transkriptase hemmt und viele Jahre vorher entwickelt und getested worden war, sich jedoch als erfolglos im Kampf gegen Krebs erwiesen hatte. Vereinfacht, AZT hindert das HIV Enzym Reverse Transkriptase daran, virale RNA in DNA zu überschreiben. Eine zeitlang sah es so aus als ob AZT ausreichend war, um die virale Reproduktion zu verlangsamen und den Fortgang der Krankheit anzuhalten. Über die nächsten Jahre waren viele Anstrengungen darauf gerichtet, Medikamente, die AZT ähneln zu entwickeln.

 

Artistische Darstellung eines HIV-Partikels. RNA und Reverse Transkriptase liegen im Zentrum, die virus-spezifischen Proteine sind an der Oberfläche. Proteasehemmer wurden entwickelt, um die Bildung dieser Proteine zu unterbrechen und das HIV-Partikel an seiner Reifung und Replikation zu hindern. (Andrew Davies, National Institutes for Biological Standards and Control, Großbritannien)

Einige Wissenschaftler begannen jedoch, sich in die andere Richtung zu wenden und erforschten Strategien, um die Herstellung viraler Proteine zu blockieren. Sie begannen damit, die HIV-Protease genauer unter die Lupe zu nehmen und die Weise, in der sie ihre Funktion erfüllt und individuelle Proteine aus Polyprotein-Vorläufern herausschneidet. Davon ausgehend, daß ein Verhindern dieses Herausschneidens viraler Proteine entweder die virale Replikation ganz verhindert oder zu verkrüppelten Virusnachkommen führen würde, begann eine Anzahl von Forschern an Universitäten und in der Industrie damit, über eine therapeutische Substanz nachzudenken, die die HIV-Protease wirksam blockieren könnte.

Die intensivierte Anstrengung kam nicht zu früh. Ungefähr zur gleichen Zeit brachten Brendan Larder und Graham Darby von den Wellcome Forschungslaboratorien in England und Douglas Richman von der Universität von Kalifornien in San Diego, verheerende Nachrichten: HIV konnte in Patienten, die AZT einnahmen, nach weniger als einem Behandlungsjahr eine Resistenz gegen das Medikament entwickeln. Ärzte hatten ohne AZT praktisch keine Munition gegen AIDS. Eine Anzahl von Ärzten, die erkannten, daß das Virus wahrscheinlich gegen jede Einzel-Droge eine Resistenz entwickeln würde, schlug daraufhin die Benutzung von "Drogen-Cocktails" oder Kombinationspräparaten vor. Die Grundidee war, verschiedene Medikamente zu entwickeln, die mehrere, verschiedene Phasen des viralen Replikationszyklus gleichzeitig hemmen würden. Patienten würden die Medikamente gemeinsam einnehmen, in der Hoffnung, daß mehrere Medikamente wirksamer wären.

Die einzigen Bestandteile, damals verfügbar für den Cocktail, waren AZT und verwandte Drogen, allesamt Inhibitoren der Reversen Transkriptase. Forscher, die die HIV-Protease studiert hatten, hofften nun, daß ein Proteasehemmer eine wichtige Ergänzung wäre. Mehrere wichtige Durchbrüche auf dem Gebiet der HIV-Protease kamen in schneller Folge, was ermutigend war. Wissenschaftler demonstrierten Mitte der achtziger Jahre, daß Retrovirusproteasen eine spezifische Aminosäuresequenz mit den Aspartatproteasen Renin und Pepsin teilten. Forscher schlugen deshalb vor, daß HIV ebenfalls eine Aspartatprotease benutzen könnte, um seine Proteine zu prozessieren. Mehrere Gruppen isolierten unabhängig voneinander 1986 das Gen für die HIV-Protease und bestätigten diese Hypothese. Irving Sigal und ein Team von Merck hatten 1988 neue Gen-Technologien benutzt, um eine mutierte HIV-Protease zu kreieren und hatten gezeigt, daß diese geschwächte Protease, wie schon bekannt für andere Retroviren, die Virusreplikation dazu bringt, nur unreife Virusnachkommen zu produzieren, die nicht mehr in der Lage waren Immunzellen zu infizieren.

Im folgenden Jahr konzentrierte sich die Forschungsgemeinde auf die eigentliche Struktur der HIV-Protease. Zwei verschiedene Forschergruppen, Manuel Navia und Kollegen von Merck und Alexander Wlodawer und Kollegen vom Frederick Krebsforschungsinstitut in Maryland, entschlüsselten 1989 die dreidimensionale Struktur der HIV-Protease. Sie erkannten, daß sie eine Aspartatprotease wie Renin und Pepsin war, jedoch viel kleiner, und daß sie aus zwei identischen Proteinketten bestand anstelle von einer. Die zwei Proteinketten paßten zusammen wie die zwei Hälften einer Walnuß, mit der aktiven Stelle der Protease im Zentrum der Schalen.

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