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Das Ziel treffen

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Das Ziel treffen

Ermittler begannen nun damit, bestimmte Verbindungen zu suchen, die die HIV-Protease inhibieren würden. Leider, wie Wissenschaftler schon durch Renin gelernt hatten, erweisen sich die Merkmale, die einen guten Hemmstoff ausmachen, nicht notwendigerweise als gut für ein Medikament. In vielen Fällen beispielsweise wird ein guter Hemmstoff nicht gut vom Körper toleriert. Einige Verbindungen sind giftig, weil sie normale Körperfunktionen unterbrechen. Andere funktionieren nur in gefährlich hohen Dosen. Und wieder andere werden nicht gut vom Darm aufgenommen oder werden in der Leber metabolisiert, bevor sie ihr therapeutisches Ziel erreichen können. Das Kunststück im Drogen-Design ist es, eine Verbindung zu finden, die spezifisch ist, nicht giftig, in niedrigen Dosen gegeben werden kann, und im Körper lange genug verbleibt, um von Nutzen zu sein.

Viele erste Versuche, einen HIV-Proteasehemmer zu entwickeln, resultierten in guten Hemmstoffen, die sich aber als ungeeignete Medikamente herausstellten. 1992 verbesserten sich die Aussichten. Wegen der Sequenzähnlichkeiten zu Aspartatproteasen hatten Forscher ihr Interesse an den alten Renininhibitoren erneuert und hatten diese zur Verwendung gegen die HIV-Protease modifiziert. Die Entwicklung wirksamer Proteasehemmer wurde bald darauf bekanntgegeben. Sie basierten auf Renininhibitoren, welche selbst vielversprechende Medikamentenanwärter waren. Der erste Proteasehemmer, Saquinavir, wurde im Dezember 1995 von der U.S. Gesundheitsbehörde (FDA) genehmigt. Zwei weitere Hemmstoffe, Ritonavir und Indinavir, wurden im Frühjahr 1996 genehmigt.

Auf der Internationalen AIDS-Konferenz in Vancouver, British-Columbia, im Juli 1996, machten eine Anzahl von Sprechern Ankündigungen, die einen Strahl von Hoffnung durch die AIDS-Gemeinde sandten. David Ho vom Aaron-Diamond AIDS-Forschungszentrum in New York zum Beispiel, beschrieb die bemerkenswerten Ergebnisse, die er und seine Kollegen mit einem Drogen-Cocktail beobachtet hatten, der einen HIV-Proteasehemmer mit älteren AZT-verwandten antiviralen Agenzien mischte, von denen einige schon angefangen 1991 auf den Markt gekommen waren. Er berichtete, daß, obwohl die Kombinationstherapie kein Heilmittel war, sie nicht nur die Zahl der Immunzellen in AIDS-Patienten erhöhte, sondern auch die Zahl der Viren im Blut auf ein nicht mehr nachweisbares Niveau reduzierte.

 

Ein typisches "Hoch-Aktives Anti-Retrovirales Therapieprogramm" (HAART), das aus einer Kombination verschiedener Medikamente besteht. (National Institute of Allergy and Infectious Diseases / National Institutes of Health)

Heutzutage haben in bemerkenswert kurzer Zeit fünf HIV-Proteasehemmer den Entwicklungsprozeß durchlaufen, eine FDA-Genehmigung erhalten und sind Teil des AIDS-Medikamenten-Cocktails geworden. Alle fünf, Amprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir, obwohl strukturell verschieden, sind chemische Nachkommen von Renininhibitoren. Die Wissenschaftler, die diese Medikamente entwickelten, wurden von Strukturmodellen der HIV-Protease geleitet, die als Schlüssel zur Aktivierung des Virus, der seine Replikation und Ausbreitung ermöglichte, das Auflösen der chemischen Bindung zwischen den Aminosäuren Phenylalanin und Prolin, enthüllte. Die Forscher waren davon fasziniert, daß die virale Protease die Bindung zwischen den Aminosäuren brechen konnte, obwohl keine Säugetier-Protease dazu selektiv in der Lage war. Jedes Medikament, das speziell entworfen wird, um auf Enzyme zu wirken, die die Peptidbindung zwischen Phenylalanin und Prolin auflösen, ist deshalb virus-spezifisch. Da diese Medikamente nicht mit anderen normalen Säugetierfunktionen interferieren würden, sollten sie weniger Nebenwirkungen haben. Die Strukturmodelle zeigten auch, daß die HIV-Protease ein symmetrisches Molekül ist, nämlich daß seine zwei Seiten symmetrisch miteinander verwandt sind. Die Wissenschaftler versuchten zuerst, sich einen symmetrischen Hemmstoff auszudenken, erkannten dann jedoch, daß während des Übergangsstadiums, im Augenblick der höchsten Bindung zwischen Hemmstoff und Protease, der Hemmstoff eigentlich asymmetrisch war. Asymmetrische Hemmstoffe erwiesen sich auf lange Sicht als besser, da sie vom Körper leichter verarbeitet werden als symmetrische Verbindungen.

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