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Proteasen und ihre Hemmstoffe

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Die Herausforderung durch AIDS

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Das Ziel treffen

Neue Ausblicke

Zeitablauf

Zeitablauf

Dieser Zeitablauf zeigt die Abfolge der Grundforschung, die zur Entwicklung von Proteasehemmern gegen HIV führte.

1876
Wilhelm Kühne entdeckt das Verdauungsenzym Trypsin, die ersten Protease.

1930s
John H. Northrop und Moses Kunitz isolieren Trypsin und identifizieren es als ein Protein. Sie entdecken außrdem natürliche Substanzen, die Proteasen hemmen.

1949
Arnold Kent Balls entdeckt, daß eine synthetische Substanz eine Protease hemmen kann.

1952
Frederick Sanger entwickelt eine Methode, um die Sequenz von Aminosäure-Bestandteilen von Proteinen zu bestimmen.

1950s
John Kendrew und Max Perutz wenden Röntgenkristallographie erfolgreich an, um die Struktur von Myoglobin und Hämoglobin aufzuklären, den ersten Proteinstrukturen, die dechiffriert werden.

1960s
Wissenschaftler bestimmen die Aminosäuresequenz und die Struktur von Trypsin, Chymotrypsin, und Elastase.

1970s
David W. Cushman und Miguel A. Ondetti entwickeln Captopril, ein Medikament, das den Blutdruck kontrolliert. Captopril, ein Hemmstoff des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE), basiert auf der eng verwandten Struktur zu Carboxypeptidase A.

1970s
Wissenschaftler klären die Strukturen mehrerer Proteasen auf, Pepsin eingeschlossen.

1970s
Die Struktur von Pepsin bestimmt die Entwicklung von Verbindungen, die eine strukturell verwandte Protease, Renin, hemmen, und zu neuen Medikamenten, die den Blutdruck kontrollieren, führen sollen. Die Renininhibitoren sind als Medikamente ungeeignet und werden vorerst vernachlässigt.

1980s
AIDS wird als Epidemie erkannt.

1983
Luc Montagnier und Robert Gallo isolieren das Humane Immundefizienzvirus (HIV), das Virus, das AIDS verursacht.

1985
Das Medikament AZT gewinnt weite Akzeptanz als wirksame Anti-HIV Therapie. AZT hindert das Virus daran, seine Gene zu vervielfachen.

1986
Mehrere Forschergruppen isolieren unabhängig voneinander das Gen für die HIV-Protease.

1988
Irving Sigal und Kollegen zeigen, daß eine genetisch veränderte HIV-Protease unreife Virusnachkommen produziert.

Spät 1980s
Brendan Larder, Graham Darby und Douglas Richman demonstrieren, daß HIV nach weniger als einem Behandlungsjahr AZT resistent werden kann.

1989
Manual Navia und Kollegen klären die Struktur der HIV-Protease auf, welche unabhängig davon und nachfolgend verfeinert ebenfalls von Alexander Wlodawer und Kollegen gelöst wird.

1996
Forscher präsentieren Ergebnisse, die zeigen, daß Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Proteasehemmern und anderen HIV-Medikamenten einnehmen, die Zahl von Viruspartikeln in ihrem Blut auf nicht nachweisbare Niveaus reduzieren können.

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