Das Abhören von Zellsignalen

Die Entdeckung, wie Nitroglyzerin im Körper funktioniert, brachte ein Verstehen des chemischen Signalsystems zwischen und innerhalb von Zellen. Wissenschaftler wußten seit den späten dreißiger Jahren, daß kleine Moleküle wie etwa das Hormon Adrenalin (auch Epinephrin genannt) und der Neurotransmitter Acetylcholin Nervenimpulse übertragen. Diese Moleküle wirken auf der Außenseite der Zelle dadurch, daß sie mit Proteinen auf der Zelloberfläche, Rezeptoren genannt, koppeln. Tatsächlich wurden mehrere Nobel-Preise für die Entdeckung der Wirkweise dieser ersten Botenstoffe, wie sie genannt wurden, verliehen. Lange Zeit jedoch wußte niemand, wie die Aktivierung eines Oberflächenrezeptors durch diese Botenstoffe in Aktivität innerhalb der Zelle übersetzt wurde. Dies bedurfte der Entdeckung sogenannter zweiter Botenstoffe.

Earl Sutherland und Theodore Rall von der Western Reserve Universität (jetzt Case Western Reserve Universität) in Cleveland, Ohio, erforschten 1957 Adrenalin. Das Hormon, ein Schlüsselspieler in der "Fight or Flight" Reaktion, passiert den Blutstrom und dient als Signal für nahe bevorstehende Gefahr. Die Forscher versuchten aufzuklären, wie Adrenalin Leberzellen instruiert, Glycogen, eine gespeicherte Form von Energie, in Traubenzucker, eine besser zugängliche Form von Zucker, umzuwandeln. Um die Mechanik der Zellantwort auf Adrenalin zu studieren, platzierten Sutherland und Rall Leberzellen in einen Schlauch und brachen die Zellen auf bevor sie Adrenalin zufügten. Sie fanden jedoch, daß dies die Reaktion unterbrach. Die aufgebrochenen Zellen, dessen äußere Membrane nun wirksam vom Inhalt der Zelle getrennt war, stellten nicht länger Traubenzucker in Reaktion auf Adrenalin her. Wenn die Forscher jedoch Adrenalin zur äußeren Zellmembrane gaben, die vom Zellinhalt abgetrennt worden war, heftete sich Adrenalin an einen Rezeptor und löste die Produktion eines zweiten chemischen Botenstoffes aus. Sutherland und Rall identifizierten diesen zweiten Botenstoff als zyklisches Adenosin-monophosphat (cAMP). Die Zugabe von cAMP zum Zellinhalt vervollständigte die molekulare Kommunikationsschleife und schaltete die Traubenzuckerproduktion an. Sutherland wurde 1971 für diese und seine nachfolgenden Arbeiten der Nobel-Preis in Medizin verliehen.

Ausgehend von der Adrenalin-Reaktion hatte Sutherland das Molekül cAMP entdeckt, welches die Reaktion lenkte. Einige Jahre später wendete er sich dem Rätsel vom anderen Ende her zu. Sutherland kannte die Struktur von zyklischem Guanosin-monophosphat cGMP, chemisch verwandt zu cAMP und 1963 im Urin identifiziert, aber er war nicht in der Lage, einen Prozeß im Körper zu finden, der cGMP als Botenstoff einsetzte. Er und andere hatten gefunden, daß eine Anzahl von Hormonen verschiedene Zelltypen dazu veranlaßt, cAMP zu produzieren und, daß die Wirkung von erhöhter cAMP-Produktion von der Zielzelle abhing. Leberzellen z.B. antworteten auf cAMP mit der Produktion von Traubenzucker, während Speicheldrüsen Flüssigkeit aus der Zelle ausschieden. Während die Antworten variierten, war der zweite Botenstoff jedoch immer cAMP, nie cGMP.

In den frühen siebziger Jahren begann Ferid Murad damit, aus einigen Anhaltspunkten die cGMP-Funktion abzuleiten. Murad hatte in den sechziger Jahren mit Sutherland über cAMP gearbeitet, und nachfolgend sein eigenes Labor an der Universität von Virginia in Charlottesville aufgebaut, um cGMP zu studieren. Murad wußte von Sutherlands Arbeiten, daß ein Protein in der Zellmembran gebraucht wurde, um cAMP herzustellen. Er begann deshalb damit, das Analogprotein zu isolieren, ein Guanylyl-Cyclase (GC) genanntes Enzym, welches an der Produktion von cGMP beteiligt ist. Während er die Produktion von cGMP in Leber und Gehirnzellen studierte, fand Murad, daß sich die Form von GC in der Zellmembran von der löslichen Form in der Zelle unterschied. Um die zwei Formen von GC getrennt zu untersuchen, fügte er Chemikalien zu, die andere Proteine, welche die cGMP-Produktion beeinflussen könnten, abschalten würden. Einige der zum Reagenzglas gefügten Chemikalien schalteten GC überraschenderweise an, so daß GC mehr cGMP produzierte. Wenn er die Chemikalien zu verschiedenen Geweben, einschließlich Luftröhre und Darm gab, schalteten sie nicht nur GC an (wie im Reagenzglas), sondern entspannten auch die glatte Muskulatur dieser Gewebe. Murad fand außerdem, daß bekannte Dilatoren, einschließlich Nitroglyzerins, im Reagenzglas GC anschalteten.

Die Chemikalien, die GC anschalteten, hatten eine Sache gemeinsam, wie Murad entdeckte: sie waren alle in der Lage, Stickoxid (NO) zu bilden. Er demonstrierte 1977, daß NO GC anschaltete und die glatte Muskulatur entspannte. Louis Ignarro von der Tulane Universität in New Orleans fand zwei Jahre später, daß sprudelndes NO in der Nähe isolierter Arterien eine Entspannungsreaktion auslöst. Könnte NO einer der Botenstoffe im Körper sein? Der Körper stellte Adrenalin her, um die Produktion von cAMP auszulösen, was wiederum die Traubenzucker-Produktion auslöste. Könnte es sein, daß der Körper NO herstellte, um die Produktion von cGMP und eine Erweiterung der Blutgefäßezu initiieren?

Die Idee schien weit hergeholt. Stickoxid, ein Luftschadstoff und Lungenreizmittel, welches in Autoabgasen und Blitzschlägen produziert wird, kann chemische Verätzungen verursachen. Es war klar, daß der Körper auf NO reagierte, aber NO war bestimmt keine Substanz, die der Körper normalerweise benutzten würde. Obwohl ausgefallen, stellte sich die Idee als korrekt heraus. Es dauerte jedoch viele Jahre, bevor der letzte Beweis akzeptiert wurde.

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