The National Academies: Advisers to the Nation on Science, Engineering, and Medicine
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Stickoxid in Biologie und Medizin

Das Herz und der Blutdruck

Ein explosives Medikament

Das Abhören von Zellsignalen

Die Entdeckung von EDRF

EDRF und NO kommem zusammen

NO breitet sich aus

Künftige Therapien

Zeitablauf

EDRF und NO kommem zusammen

Die Entdeckung von EDRF verursachte eine Forschungsexplosion, während der viele Forschergruppen in aller Welt wichtige Beiträge zur Aufklärung seiner Identität machten. Aber die Erkenntnis, daß EDRF und NO ein- und dieselbe Substanz waren, bedurfte sechs Jahre intensiver Forschung. Berichte über Ähnlichkeiten zwischen den beiden begannen sich von 1980 bis 1986 allmählich anzusammeln. Im Nachhinein erscheint diese Faktensammlung vielleicht unvermeidlich, aber damals schien alles sehr verworren. NO ist ein hochreaktives freies Radikal, das Ergebnis eines ungepaarten Elektrons in der äußeren Elektronen-"Hülle". Wissenschaftler, die versuchten, EDRF zu identifizieren, beeinflußten aufgrund seiner Hochreaktivität oft unabsichtlich den NO-Pegel, wenn sie versuchten, Reaktionswege zu blockieren. Dies führte die Forscher zur falschen Schlußfolgerung, daß diese anderen Reaktionswege für die Produktion von EDRF verantwortlich waren. NO erschien außerdem ein schlechter Kandidat für einen zellulären Botenstoff. Seine Reaktion mit Sauerstoff führt z.B. zur Bildung des ätzenden Gases Stickstoff-dioxid (NO2), das spontan in Salpetersäure umgesetzt wird. (NO und NO2 sind nicht identisch mit N2O, dem "Lachgas", das von Zahnärzten als Betäubungsmittel eingesetzt wird). Kein bis dahin bekanntes biologisches Signalmolekül war ein freies Radikal gewesen, geschweige denn ein Radikal, das ein giftiges Gas war.

Aber es gab die sich anhäufenden Zufälle. Es fing damit an, daß EDRF und NO beide Blutefäßerweiterung verursachten und beide es durch das Anschalten von GC bewerkstelligten. Dies und andere Beweise führten Ferid Murad dazu 1986 vorzuschlagen, daß EDRF als "endogenes Nitrat" betrachtet werden sollte. Die entscheidenden Experimente, die EDRF als NO identifizierten, wurden unabhängig voneinander von Ignarro (Tulane und Universität von Kalifornien, Los Angeles), Furchgott (SUNY) und Salvador Moncada (Wellcome Forschungslaboratorien in Beckenham, England) durchgeführt. Alle drei Forscher fanden, daß NO und EDRF innerhalb von Sekunden zerfielen, durch dieselben Bedingungen stabilisiert wurden, und durch dieselben chemischen Behandlungsmethoden abgeschaltet wurden. Ignarro fand außerdem, daß NO und EDRF dieselben Reaktionen mit einer komplexen Chemikalie eingingen, ein unwahrscheinliches Vorkommnis, es sei denn NO und EDRF wären identisch. Auf diese Weise wurde EDRF chemisch als NO identifiziert.

Neurotransmitter oder Hormon binden in Reaktion zu Stickoxid Rezeptoren auf Endothelzellen, die die Arterie auskleiden. NO Moleküle vom Endothelium wandern in die glatte Muskulatur, wo sie das Enzym Guanylyl-Cyclase (GC) aktivieren. GC wandelt Guanosine-triphosphat in zyklisches Guanosine-monophosphat (cGMP) um. Nach einer Kaskade zellulärer Reaktionen (gelbe Dreiecke), entspannt sich die glatte Muskulatur (türkise und weiße Pfeile) und das Blutgefäß erweitert sich. (Abbildung von John W. Karapelou, ©1998)

Im Juli 1986 präsentierten Ignarro und Furchgott auf einer Konferenz der Mayo-Klinik, in Rochester, Minnesota, einem skeptischen Publikum ihre Ergebnisse. Ignarro spürte, daß nicht "eine einzige Person" im Publikum ihnen glaubte. Nach der Veröffentlichung der Daten 1987 und 1988, wendete sich jedoch die öffentliche Meinung. Moncada entschied mit einer wichtigen Veröffentlichung 1987 das Argument. In dem häufig zitierten Artikel zeigte er unzweideutig, daß NO von Endothelzellen gemacht wurde. Zuerst maß er die NO-Menge, die durch ein bekanntes Relaxant (Bradykinin) induziert wird, das auf kultivierte Endothelzellen wirkt. Dann fügte er genau dieselbe NO-Menge einem Blutgefäß zu und zeigte, daß das hinzugefügte NO volle Entspannung auslöste. Die Wirkweise von NO konnte so die Wirkweise von EDRF erklären. Ein Kommentar, der Moncadas Papier begleitete, beschrieb diese Ergebnisse als "den Höhepunkt einer der aufregendsten Sagas in vaskulärer Physiologie und Pharmakologie".

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