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Pruebas de genes humanos

Oculto en las células de todos los recién nacidos hay un conjunto único de instrucciones genéticas. Estos mapas moleculares no solo determinan el crecimiento y el desarrollo del niño y si el color de sus ojos será castaño o azul, sino también los tipos de problemas médicos que puede tener. En algunos casos, la posibilidad de desarrollar dichos trastornos, tales como enfermedades del corazón o cáncer, se pueden predecir a partir de los genes de un niño. ¿Cómo es posible que los médicos puedan detectarlos en la complejidad del ADN de una persona para tratar de prevenir sus efectos mortales? El artículo siguiente, adaptado de un relato de los científicos Stuart Orkin y Gary Felsenfeld, investiga el rastro de las investigaciones que llevaron a los científicos a contestar esas preguntas y abrió la puerta a las pruebas genéticas, que promete transformar enormemente la medicina. Constituye un maravilloso ejemplo del funcionamiento de la ciencia y de cómo las investigaciones básicas conducen a resultados prácticos prácticamente inimaginables cuando se llevaron a cabo las investigaciones.

El padre de Beth M. murió de cáncer de colon, al igual que su madre. Posteriormente se diagnosticó cáncer de colon a dos de sus hermanos, a ambos a las 40 años de edad. Beth, que tenía 37 años, creía que su familia tenía una maldición y le preocupaban su futuro y el de sus hijos. ¿Era posible que hubiera heredado de su padre la tendencia a desarrollar cáncer de colon a edad temprana, de la misma forma que heredó sus ojos castaños?

Afortunadamente para Beth, los investigadores han identificado el gen defectuoso que ha asolado a su familia y que es el responsable de que las probabilidades de desarrollar cáncer de colon sean un 85% o más. Este gen se llama MSH2, y los investigadores han desarrollado una prueba genética experimental para los defectos de este gene en particular. Poco después de haberse sacado sangre, Beth pudo dejar de preocuparse: los análisis de sangre demostraron que ella no había heredado el gen MSH2 de su padre. Aunque el resultado de la prueba no liberó a Beth de la posibilidad de desarrollar cáncer de colon algún día (la prueba sólo predice la posibilidad de desarrollar el cáncer del colon provocado por el gen MSH2, y no por otras causas), le permitió saber que ya no era necesario realizar los incómodos y costosos procedimientos de detección de cáncer de colon a los que se había sometido cada año; ni tampoco lo era preocuparse demasiado.

Lo que Beth no sabía era que la sencilla prueba genética que se hizo del gen MSH2 no hubiese sido posible sin los más de 50 años de investigaciones realizadas por muchos científicos que prepararon el camino para identificar los genes que promueven la susceptibilidad a ciertas enfermedades. La mayoría de los científicos no tenían idea de que su búsqueda de respuestas a preguntas tan básicas como de qué forma las células de la levadura detectan y reparan los defectos de su material genético conduciría a pruebas genéticas prácticas en personas, como la del gen MSH2. Estas pruebas también están planteando cuestiones éticas, sociales y legales a medida que llevan la medicina a territorios desconocidos.


Un hito importante en el camino que condujo a las pruebas genéticas fue el descubrimiento de la estructura del ácido desoxirribonucleico (ADN), la molécula que contiene los genes. Desde mediados del siglo XIX, cuando el monje Gregor Mendel llevó a cabo sus famosos experimentos sobre la reproducción de los guisantes, se sabía que características físicas tales como la estatura y el color se transmitían de una generación a otra a través de unidades hereditarias que posteriormente se denominaron genes. Pero el carácter físico del gen había evitado a los científicos hasta el año 1944, en que los estudios de Oswald Avery, Colin MacLeod y Maclyn McCarty, del Instituto Rockefeller de Nueva York, proporcionaron la primera prueba experimental de que el ADN transmite la información genética. Demostraron que para transformar bacterias inofensivas en bacterias de un tipo que pueda causar neumonía sólo se necesitaba introducir en ellas ADN de una cepa que causara neumonía. Ese experimento sugirió que los genes estaban hechos de ADN e hizo que muchos investigadores comenzara la búsqueda para determinar la estructura exacta del ADN y desvelar cómo los genes ejercen su influencia en todos los seres vivos.

La estructura helicoidal regular del ADN permite que se separen los filamentos para realizar la copia, un mecanismo sencillo para transmitir información genética de una generación a la siguiente. (National Center for Human Genome Research, NIH [Centro Nacional de Investigaciones del Genoma Humano, NIH])

 

Dos de estos investigadores, Rosalind Franklin y Maurice Wilkins, del King’s College de Londres, estudiaron el patrón que se generaba cuando las fibras de ADN dispersaban rayos X. La imagen fotográfica reveló inmediatamente que la estructura de ADN era regular y helicoidal. Con esa información y el conocimiento de la química de los componentes del ADN, James Watson y Francis Crick, en aquella época en los laboratorios del Consejo de Investigaciones Médicas de Cambridge, Inglaterra, comenzaron a construir modelos moleculares que pudiesen explicar los detalles de la fotografía. El modelo que finalmente propusieron en 1953 contiene dos filamentos enrollados helicoidalmente y conectados entre sí mediante una serie de “peldaños” moleculares. Sugirieron que cada peldaño estaba formado por uno o dos “pares de bases” químicas llamados adenina (A)-timina (T) o guanina (G)-citosina (C). Estos jóvenes científicos supusieron correctamente que era el orden de esas bases de A, T, G y C del filamento de ADN el que determinaba detalladamente el legado genético de todo organismo vivo. También reconocieron que las dos cadenas se podrían separar para copiar, un mecanismo sencillo para transmitir información genética de una generación a la siguiente.

Unos años después que Watson y Crick explicaran la estructura del ADN, otros investigadores, entre los que destacan Marshall Nirenberg, en los Institutos Nacionales de Salud, y Har Gobind Khorana, en la Universidad de British Columbia, descifraron el código genético que utilizan todas las células vivas para traducir la serie de bases de su ADN en instrucciones para la producción de miles de proteínas que determinan la estructura de la célula y llevan a cabo todas sus funciones, entre las que se incluye la determinación de características genéticas como el color de los ojos y la susceptibilidad al cáncer. Los investigadores descubrieron que cada triplete de bases (por ejemplo, CTG) codifica un aminoácido (en este caso la leucina) o una señal para comenzar o detener el desarrollo de la cadena larga de aminoácidos que crean una proteína.

La disposición exacta (secuencia) de las bases de A, C, G y T en una cadena de ADN es la receta que codifica la secuencia exacta de una proteína. Si las recetas tienen bases adicionales o mal escritas, o si se suprimen algunas, la célula puede elaborar una proteína incorrecta, o bien demasiada o demasiado poca de la correcta. Estos errores resultan muchas veces en enfermedades. En algunos casos, una sola base fuera de lugar es suficiente para provocar una enfermedad, como la anemia falciforme.

Los errores en nuestros genes, nuestro material genético, son los responsables de aproximadamente entre 3.000 y 4.000 enfermedades hereditarias, entre las que se incluyen la enfermedad de Huntington, la fibrosis quística y la distrofia muscular de Duchenne. Aún más, actualmente se sabe que las alteraciones genéticas desempeñan una función en el cáncer, en las enfermedades cardíacas, en la diabetes y en muchas otras enfermedades comunes. Los defectos genéticos aumentan el riesgo de que una persona desarrolle estos trastornos más comunes y complejos. Las enfermedades mismas son el producto de interacciones entre dichas predisposiciones genéticas y factores medioambientales, entre los que se incluyen la dieta y el estilo de vida. Algunos expertos consideran que la mitad de las personas desarrollará una enfermedad que tiene un componente genético.

La comprensión del código genético no condujo directamente a los investigadores a los genes de las enfermedades. Su capacidad para descifrar los mensajes genéticos encapsulados en el ADN se vio obstaculizado por el extraordinario número de dichos mensajes transportados en el ADN de cada célula. Una célula humana (excepto las células sexuales, de espermatozoides y óvulos, y algunas células sanguíneas que no tienen núcleo) contiene alrededor de 6 pies (1,80 m) de moléculas de ADN enroscadas estrechamente y empaquetadas dentro de 46 cromosomas, que son estructuras con forma de huso que se encuentran en el núcleo de la célula y están formadas por ADN recubierto de proteínas. Este ADN está formado por 3.000 millones de pares de bases. Si se imprimieran, esos pares de bases llenarían más de 1.000 directorios telefónicos como el de Manhattan. Sin embargo, cuando los investigadores trataron de dividir las moléculas de ADN en partes más manejables, terminaron con un caos de fragmentos aleatorios en los que se había perdido el orden del ADN original.

Los 46 cromosomas del núcleo de una célula humana guardan alrededor de 6 pies (1,80 m) de ADN, el “mapa” genético de cada individuo, en este caso un hombre como denota la designación XY. Este ADN está formado por hasta 3.000 millones de pares de bases, información suficiente para llenar más de 1.000 directorios telefónicos como el de Manhattan. (Copyright 1996, Custom Medical Stock Photo)

A finales de los años 1960, una herramienta molecular útil acudió en ayuda de estos investigadores frustrados, gracias a una serie de estudios realizados por Werner Arber en Suiza y Hamilton Smith en la Universidad Johns Hopkins. Estos investigadores estaban estudiando lo que en principio parecía ser un problema no relacionado. Ellos estaban interesados en saber cómo era posible que algunas bacterias resistiesen a la invasión de los virus. Cuando el ADN viral se introduce en estas bacterias, se corta en pequeños pedazos y se inactiva por medio de unas enzimas denominadas endonucleasas. Smith demostró que una de estas enzimas cortaba el ADN en una secuencia corta de ADN específica. El colega de Smith, Daniel Nathans, reconoció que esto proporcionaba una manera de cortar una molécula de ADN grande en fragmentos más pequeños bien definidos, y utilizó el método para generar el primer mapa físico de un cromosoma, el del virus del mono pequeño SV40. El mapa permitió a Nathans determinar la disposición de los genes individuales dentro del ADN que forma el cromosoma viral. Nathans especuló intuitivamente que los cromosomas más grandes se podrían estudiar de forma similar. Esto anunció la asignación de cromosomas, actividad que establece la base para la asignación del gen de una enfermedad a una región específica de un determinado cromosoma humano.

La enzima del corte de ADN que Smith aisló fue la primera de las más de 1.000 “enzimas de restricción” que se han descubierto en tan solo unas décadas. Las enzimas de restricción no solo permiten la asignación de cromosomas, sino que también permiten a los investigadores generar grandes cantidades de cualquier secuencia de interés específica de ADN. Normalmente estas enzimas no cortan directamente los dos filamentos de ADN, sino que cortan de manera escalonada. Por tanto, sus cortes crean colas cortas de un solo filamento en los extremos de cada fragmento, llamados extremos pegajosos. Los extremos pegajosos se pueden unir a otros filamentos de ADN con la ayuda de otro tipo de enzima, llamada ligasa. En 1973, los investigadores ya estaban usando enzimas de restricción para cortar secuencias específicas de interés del ADN y unirlas al ADN de bacterias. Las bacterias generaban entonces copias del ADN seleccionado con su propio ADN cada vez que se dividían. Como una bacteria simple crece rápidamente, produciendo más de 1.000 millones de copias de sí misma en 15 horas, se pueden producir de esta manera grandes cantidades de una secuencia específica de ADN, en un proceso denominado clonación. El ADN se puede usar para estudios adicionales o para hacer sondas de ADN.

El número abrumador de genes de la célula humana suponía un gran obstáculo para los investigadores que deseaban detectar en el ADN de una persona el gen causante de una enfermedad específica. Por ejemplo, los investigadores querían detectar el gen del tipo de hemoglobina (la proteína de la sangre que transporta el oxígeno) que se encuentra ausente en un tipo de anemia grave conocida como anemia de Cooley. Esta enfermedad puede provocar una dolencia tan debilitante, incluso la muerte en edades tempranas, que los científicos querían idear una manera de detectarla antes del nacimiento.

Con la ayuda de nuevas técnicas, los especialistas en genética determinaron que este bebé había heredado solamente uno de los genes de sus padres para la talasemia (una enfermedad hereditaria caracterizada por una anemia leve a severa) y por lo tanto no estaría afectado por este trastorno sanguíneo. (División de Servicios de Investigación, NIH).

Los investigadores habían utilizado el código genético para determinar la secuencia de ADN que codifica la serie de aminoácidos que componen parte de la proteína de la hemoglobina. Pero no tenían medios para realizar un examen aislado del ADN indicador de entre el restante ADN de los 100.000 genes de una célula humana, para poder saber si el gene era normal o no.

Una manera de evitar el problema fue descubierta en 1975 por el científico escocés Edward Southern, quien desarrolló un método eficaz para identificar una secuencia genética específica. Las enzimas restrictivas se utilizaron para cortar el ADN en fragmentos, que a continuación se separaron por tamaño tamizándolos a través de una sustancia porosa similar a la gelatina a través a la que se aplicaba una corriente eléctrica. Los fragmentos más pequeños atraviesan la gelatina más rápidamente que los más grandes, de forma que los fragmentos de ADN de distintos genes terminan en posiciones diferentes. Posteriormente, se retira la gelatina de los fragmentos separados en una hoja de papel sin cambiar sus posiciones relativas, y la copia en papel de la gelatina se sumerge en una solución que contiene moléculas de ADN radioactivas, llamadas sondas. Estas sondas son fragmentos de ADN clonados con secuencias que se igualan con una secuencia de ADN del gen objeto de interés (por ejemplo, el gen de la hemoglobina). Igualar significa que una A de un filamento de la sonda coincide con una T del filamento del gen, una G coincide con una C y así sucesivamente en distancias largas a lo largo de las dos moléculas de ADN. Esto permite que la sonda de ADN y el fragmento de ADN que está pegado al papel se emparejen, haciendo que esa región del papel sea radioactiva.

 

Secante de Southern. Para encontrar una mutación de un gen determinado en una muestra de ADN los científicos usan una sonda de ADN, un tramo de ADN de un solo filamento que coincide con parte del gen y se une a un átomo radioactivo. La sonda de un solo filamento busca y se une al gen. Las señales radioactivas de la sonda aparecen después en la radiografía, mostrando dónde se emparejan la sonda y el gen. (Instituto Nacional de Cáncer, NIH)

Debido a que las sondas son radioactivas en los sitios en que se unen al papel, emiten señales que se pueden ver en radiografías. Este sencillo método, llamado secante de Southern o Southern Blott en honor a su inventor, permitió a los investigadores detectar un único fragmento de ADN del gen de la hemoglobina entre más de 100.000 fragmentos en el mismo gel. Poco después de que se desarrollara el secante de Southern, los investigadores lo utilizaron para desarrollar una prueba prenatal para la anemia de Cooley y otras enfermedades poco frecuentes de las que se conocían las secuencias de ADN indicadoras.

Una observación casual realizada en 1978 por investigadores de la Universidad de California, San Francisco, resultó en el uso del secante de Southern en la detección de varios trastornos comunes más. Yuet Wai Kan y Andree-Marie Dozy estaban estudiando pacientes con anemia falciforme, una enfermedad hereditaria en la que un solo cambio en el ADN origina un defecto en la hemoglobina que provoca trombos sanguíneos dolorosos y a veces mortales. Tras utilizar una enzima restrictiva para cortar el ADN de pacientes con anemia falciforme, los investigadores observaron que la mayoría de los pacientes tenía un fragmento de ADN que contenía el gen de la hemoglobina beta con una longitud de compuesto de 13.000 pares de bases. Las personas que no padecían anemia falciforme carecían muchas veces de este fragmento de ADN tras cortar su ADN con la misma enzima. Como el tamaño del fragmento producido era diferente al que se observaba normalmente, se le llamó polimorfismo de longitud de fragmento de restricción (RFLP).

 

En sus investigaciones sobre la anemia falciforme, Yuet Wai Kan y Andree-Marie Dozy descubrieron que la enfermedad se asociaba a un gen de hemoglobina beta anormalmente largo, que posteriormente se clasificó como un polimorfismo de longitud de fragmento de restricción o RFLP (de sus siglas en inglés). Los RFLPs indican otros trastornos genéticos comunes, entre los que se incluyen la enfermedad de Huntington y algunos tipos de cáncer.

Los RFLPs se han asociado a muchos trastornos genéticos comunes, entre los que se incluyen la enfermedad de Huntington y algunos tipos de cáncer. Los RFLPs permiten a los científicos utilizar el secante de Southern para detectar una enfermedad o susceptibilidad a una enfermedad en una persona sin saber la secuencia de ADN exacta del gen que la provoca. Los RFLPs se utilizan de una segunda manera. Un RFLP que está vinculado estrechamente a una enfermedad específica (es decir, cuando las personas que padecen la enfermedad casi siempre tienen el RFLP específico) se encuentra cerca de la secuencia de ADN que alberga el gen que provoca la enfermedad. Por lo tanto, si se encuentra el sitio de corte en el ADN que creó el RFLP, se puede finalmente aislar el gen de la enfermedad en sí.

Las investigaciones de RFLPs vinculadas a trastornos específicos se pueden a veces limitar a una región específica de un cromosoma con la ayuda de la coloración de cromosomas. La coloración de cromosomas, desarrollada en los años 1970, muestra un patrón de bandas claras y oscuras que reflejan variaciones regionales en las cantidades de bases de A y T frente a bases de G y C. Con un microscopio de luz las diferencias en tamaño y patrón de las bandas distinguen los 23 pares de cromosomas el uno del otro y revelan las principales anormalidades cromosómicas, entre las que se incluyen partes de cromosomas ausentes, adicionales o situadas en lugar erróneo. Por ejemplo, el cáncer ocular llamado retinoblastoma se asocia con frecuencia a la ausencia de una banda en el cromosoma 13; este descubrimiento llevó a los investigadores a buscar RFLPs asociados con retinoblastoma dentro de esa región cromosómica.

Los investigadores también pueden rastrear un RFLP específico hasta una sección de un cromosoma determinado marcándolo con una etiqueta visible (que sea fluorescente o radioactiva). La localización del RFLP etiquetado se puede detectar una vez que se une a su secuencia complementaria de bases en un cromosoma intacto. Esta técnica se conoce como hibridación in situ.

Para mejorar la precisión de las pruebas genéticas, los científicos necesitaban determinar con precisión la secuencia real de ADN de los genes causantes de enfermedades (el orden de A, C, G y T). Este esfuerzo se vio apoyado en gran medida por el desarrollo de un método para secuenciar rápidamente el ADN, realizado por investigadores de la Universidad de Harvard en 1977. Uno de los investigadores, Walter Gilbert, había estado tratando de comprender cómo se desactivaban determinados genes en bacterias (cómo se les impedía generar las proteínas que codifican) y comprendió que no avanzaría mucho a no ser que pudiese determinar la secuencia de determinados segmentos del ADN bacteriano. Junto con su colega Allan Maxam inventó un método nuevo que combinaba las sustancias químicas que cortan el ADN solamente en bases específicas con el etiquetado radioactivo y el secante de Southern para determinar rápidamente la secuencia exacta de los segmentos de ADN largos. Fred Sanger en Cambridge, Inglaterra, desarrolló al mismo tiempo un método de secuenciación de ADN diferente, pero igualmente válido.

 

Walter Gilbert y sus colegas de Harvard desarrollaron un método nuevo para determinar la secuencia exacta de los fragmentos de ADN largos, una técnica que hizo posible el perfeccionamiento del estudio de los genes causantes de enfermedades mucho más rápido que anteriormente. (Cortesía de Harvard News Office.)

A principios de los años 80, los métodos de Maxam-Gilbert y Sanger para la secuenciación de ADN se mejoraron y automatizaron para acelerar el proceso. La determinación de los genes causantes de enfermedades podría proseguir relativamente rápido. Mediante una técnica llamada clonación posicional, los investigadores se centraron primero en el cromosoma con mayor probabilidad de albergar un gen de enfermedad, mediante la coloración de cromosomas, la hibridación in situ u otras técnicas. Una vez identificado el cromosoma que albergaba el gen de la enfermedad, buscaron los RFLPs u otros marcadores genéticos en esa ubicación vinculados estrechamente a la enfermedad. A continuación, determinan la secuencia de las bases de ADN en la región de los marcadores indicadores. Saben que su búsqueda ha terminado si determinan con exactitud una secuencia de ADN que se encuentra solamente en las personas con la enfermedad en cuestión. La clonación posicional se ha utilizado hasta ahora para descubrir más de 50 genes causantes de enfermedades, entre los que se incluyen los genes de la fibrosis quística, la distrofia muscular de Duchenne, algunos tipos de enfermedad Alzheimer y cáncer de mama temprano.

Las pruebas genéticas de los trastornos genéticos que causan enfermedades no podían pasar de los laboratorios a las consultas médicas hasta que los investigadores desarrollaran una manera fácil y económica de copiar moléculas de ADN específicas. De esa manera, la pequeña cantidad de ADN extraída de una muestra de sangre o de tejido de una persona se podría multiplicar en las grandes cantidades necesarias para la secuenciación del ADN.

Una vez más, los científicos que realizaban las investigaciones básicas superaron un gran escollo. En una pequeña empresa de biotecnología de California, Cetus Corporation, un joven científico llamado Kary Mullis había sido contratado para crear nuevas ideas en lugar de realizar trabajos experimentales. Él se dio cuenta de que, en lugar de depender de bacterias para duplicar el ADN seleccionado en el proceso de clonación, se podían utilizar solamente las enzimas que las bacterias mismas usan para copiar el ADN, llamadas polimerasas de ADN. Desarrolló un método, llamado reacción en cadena de polimerasa y abreviado como PCR, que permite utilizar las enzimas para amplificar cualquier secuencia de ADN específica en un tubo de ensayo.

Solamente existía un problema: el método sólo funcionaba con ADN de cadena simple, y el calentamiento necesario para desenrollar los dos filamentos de ADN destruía las polimerasas. Afortunadamente, unos años atrás, los investigadores habían aislado unas bacterias que tenían la sorprendente capacidad de desarrollarse en temperaturas cercanas a la del agua hirviendo en aguas termales. Los científicos descubrieron que la polimerasa aislada de estas bacterias podía sobrevivir a las altas temperaturas necesarias para la PCR. A finales de los años 1980, la técnica de PCR había dado lugar a una serie de avances prácticos, de los que las pruebas genéticas son solamente uno de ellos.

La reacción en cadena de polimerasa, o PCR, produce una cantidad de ADN que se duplica en cada ciclo de síntesis de ADN e incluye una secuencia de ADN dimensionada de forma única, que se muestra rodeada de color amarillo. Esta técnica permite a los investigadores producir las grandes cantidades de ADN necesarias para la secuenciación. (Alberts et al., “Molecular Biology of the Cell” [Biología Molecular de la Célula], Copyright de la tercera edición, Garland Publishing.)

En 1990, los investigadores disponían de las técnicas necesarias para buscar el gen que causa un tipo importante de cáncer de colon denominado cáncer colorectal sin pólipos hereditario (HNPCC, sus siglas en inglés). Las personas que heredan el gen del HNPCC tienen un 80% de probabilidades o más de desarrollar el cáncer del colon y otros cánceres, normalmente a una edad temprana. Las mujeres que tienen el gen también se enfrentan a un mayor riesgo de cáncer uterino y ovárico.

La búsqueda del gen del HNPCC había comenzado en realidad hacía más de 30 años en los laboratorios de varios científicos que estaban trabajando con bacterias y levaduras para averiguar lo que ocurre con los errores genéticos ocasionales que se producen durante la reproducción sexual o cuando determinadas sustancias químicas dañan el ADN. Estos errores resultan del ADN con bases emparejadas incorrectamente (por ejemplo, una A emparejada con una G, en lugar de con una T). Los estudios mostraron que las células de las bacterias y levaduras tenían una manera de recortar las bases mal emparejadas en un proceso llamado reparación de pares erróneos. Mediante el análisis genético de la bacteria y la levadura, se identificaron algunos genes esenciales en la trayectoria de los pares erróneos y se caracterizaron sus productos de proteínas.

Paul Modrich había dedicado gran parte de su carrera académica a resolver los detalles de este mecanismo de reparación en las bacterias. En 1992, Richard Kolodner y sus colegas del Instituto del Cáncer Dana Farber de Boston, habían aislado un gen llamado “Mut S homolog 2” (MSH2), necesario para reparar el emparejamiento erróneo en la levadura. Kolodner supuso que las personas probablemente tenían un gen similar que rige la reparación de los emparejamientos erróneos. Debido a que este proceso es esencial para el funcionamiento de las células, Kolodner asumió que los errores en una versión humana del MSH2 y de otros genes de reparación de emparejamientos erróneos serían los responsables de algunas enfermedades humanas. Con esa idea, él y sus colaboradores utilizaron el PCR para detectar el gene MSH2 humano a finales de 1993.

Mientras tanto, Bert Vogelstein de la Universidad Johns Hopkins y sus colegas en Finlandia estaban estudiando las familias de personas afectadas de HNPCC. Habían utilizado la clonación posicional para identificar el gen de la enfermedad y publicaron su secuencia dos semanas después que Kolodner y sus colaboradores publicaran la secuencia de su gen MSH2 humano. Las dos secuencias eran idénticas: el gen de Vogelstein de la enfermedad del HNPCC era el mismo que el gen MSH2 de Kolodner. Poco después, se descubrió un segundo gen de reparación emparejamiento erróneo que causaba el HNPCC. Desde entonces, Vogelstein, Kolodner y otros investigadores han desarrollado pruebas genéticas para estos dos genes. Las pruebas pueden indicar a personas de familias propensas al HNPCC si tienen alguno de los genes que lo provocan. Una proporción tan grande como 1 de cada 200, o 1,25 millones de norteamericanos, podrían ser portadores de uno u otro de estos genes alterados. A las personas que tienen el gene alterado se les puede aconsejar que sigan una dieta con gran contenido en fibras y pocas grasas, con la esperanza de prevenir el cáncer. También se les puede aconsejar que comiencen a someterse a exámenes de colon una vez al año a partir de los 30 años de edad. Dichos exámenes deberían ayudar a los médicos a detectar cualquier tumor precanceroso en el colon, para que sea extraído antes que se vuelva maligno. Para aquellas personas como Beth que no tienen los genes alterados, la prueba diagnóstica puede proporcionar un gran alivio, eliminando el miedo con el que han convivido y la necesidad de someterse con frecuencia a exámenes de colon.

La historia de las pruebas genéticas del HNPCC es una de las muchas que demuestran cómo las pruebas genéticas están transformando radicalmente la práctica de la medicina. No obstante, esta nueva capacidad de analizar los genes puede ser un arma de doble filo. En algunas enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, la capacidad para detectar un gen defectuoso se ha adelantado a la capacidad de la ciencia médica para hacer algo sobre la enfermedad que causa. La posibilidad de realizar pruebas genéticas de estas enfermedades plantea una serie de controversias sociales que los científicos no pueden resolver por sí solos. Los responsables de elaborar políticas, abogados y científicos están trabajando mucho para encontrar respuestas a las numerosas preguntas sociales nuevas que plantean las pruebas genéticas (véase la sección siguiente).

Pero, para muchos trastornos, al pronosticar genéticamente la posibilidad que una persona desarrolle una enfermedad mucho antes que aparezcan los síntomas, los médicos tienen mayores oportunidades de prevenir el trastorno o detectarlo en sus primeras etapas, cuando es más probable que el tratamiento tenga éxito. A un recién nacido cuyo análisis genético resultó positivo para retinoblastoma, por ejemplo, se le analizaron los ojos en busca de tumores sólo unas semanas después su nacimiento. Su médico descubrió que tenía dos tumores en cada ojo y pudo salvar la visión del recién nacido mediante radioterapia.

Además, las pruebas genéticas prenatales para enfermedades mortales o extremadamente debilitantes, están reduciendo su incidencia en la población general. Por ejemplo, un programa de exámenes prenatal de un tipo de anemia severa conocida como betatalasemia condujo a práctica erradicación de esta enfermedad mortal en la isla italiana de Cerdeña. En la zona de Baltimore se redujo 20 veces la incidencia del trastorno neurológico mortal conocido como enfermedad de Tay-Sachs tras el desarrollo e implementación de un programa de revisiones prenatales del gen de Tay-Sachs. A aquellos padres que eligen llevar a término el embarazo de un feto con un trastorno genético, las pruebas prenatales les permiten preparar los cuidados médicos que necesitarán sus niños.

A largo plazo, es posible que el desciframiento de los genes de las enfermedades humanas conduzca a mejores tratamientos. Por ejemplo, poco después del descubrimiento de los genes de la fibrosis quística y de la distrofia muscular de Duchenne, los investigadores desarrollaron tratamientos experimentales para estos trastornos con la intención de corregir o sustituir los genes defectuosos responsables de ambos trastornos. También se están buscando medicamentos que puedan alterar o sustituir los productos proteínicos de los genes que faltan o son defectuosos en algunos cánceres y otros trastornos.

Ninguno de estos logros médicos podrían haber sido posibles si los investigadores no hubiesen sido capaces de mantener viva su curiosidad sobre enigmas básicos como qué es lo que determina la altura de una planta de guisantes, o cómo se transmiten los genes de una bacteria a otra. Muchos de los avances científicos que condujeron a las pruebas genéticas son el producto de hallazgos accidentales en estudios totalmente inconexos y de las investigaciones básicas, muchas de ellas financiadas públicamente, cuyas implicaciones prácticas de gran alcance fueron completamente inesperadas para sus descubridores, personas curiosas que solamente deseaban entender el funcionamiento de la naturaleza.

Desafortunadamente, las personas con numerosas enfermedades, tales como la enfermedad de Huntington, se encontrarán en principio con que su enfermedad es predecible mediante pruebas genéticas, pero que todavía no se puede prevenir ni curar. En tales casos, las pruebas genéticas plantean una serie de dilemas éticos, psicológicos y legales. La legislación federal reciente disminuye la preocupación de que a algunas personas se les pueda denegar un seguro o empleo solamente porque su análisis sea positivo para una enfermedad determinada. Varios estados han promulgado leyes que prohiben la discriminación por parte de las compañías de seguros que se base en los resultados de pruebas genéticas. Pero los problemas emocionales que puede provocar un resultado positivo de las pruebas también suponen una preocupación importante.

Legisladores, encargados de elaborar políticas y científicos están estudiando distintas maneras de abordar algunas de las implicaciones sociales de las pruebas genéticas. En 1994, un informe del Instituto de Medicina propuso una serie de directrices para los exámenes genéticos. Entre ellas se incluyen asesoría y formación completa para las personas a las que se realicen pruebas genéticas, así como la limitación de las pruebas genéticas generalizadas a aquellas enfermedades que se puedan tratar o prevenir en una proporción relativamente elevada. El Proyecto Genoma Humano, cuyo objetivo es secuenciar todos los genes del ADN humano, apoya las investigaciones dirigidas al desarrollo de políticas o programas que maximicen los beneficios de la investigación genética a la vez que minimizan el potencial de daños sociales, económicos o psicológicos. A medida que las predicciones genéticas llevan a la medicina a nuevos niveles, obligan al desarrollo de políticas legales, éticas y sociales más perfeccionadas que dirijan su utilidad.

Esta muestra la cadena de investigaciones básicas que condujeron a las pruebas genéticas que predicen la posibilidad de desarrollar diversas enfermedades. Contiene numerosos ejemplos de las contribuciones de las investigaciones básicas a resultados inesperados de enormes valor para la sociedad.

1860-1865
Gregor Mendel lleva a cabo sus experimentos sobre la reproducción de los guisantes que muestran cómo características físicas tales como la estatura y el color se transmiten de una generación a la siguiente a través de genes.

1944
Los estudios de Oswald Avery, Colin MacLeod y McCarty aportan la primera prueba experimental de que el ADN transmite la información genética.

1953
Utilizando un patrón de radiografías de ADN generado por Rosalind Franklin y Maurice Wilkins, James Watson y Francis Crick publicaron su modelo de ADN de doble hélice. De esta forma se predice con precisión que el orden de las moléculas repetidas, conocidas como bases, en el filamento de ADN codifica la dotación genética de todo organismo vivo.

1960-1966
Marshall Nirenberg, Har Gobind Khorana y sus colegas descifran el código genético que utilizan todas las células vivas para traducir la serie de bases de su ADN en instrucciones para la producción de proteínas.

1970
Hamilton Smith descubre la primera enzima de restricción que corta el ADN en sitios específicos. Daniel Nathans utiliza dichas enzimas de restricción para generar el primer mapa físico de un cromosoma.

1973
Los investigadores comienzan a utilizar bacterias modificadas genéticamente para clonar secuencias de ADN.

1975
Edward Southern desarrolla un método conocido como secante de Southern o Southern Blott para identificar una secuencia genética específica.

1977
Walter Gilbert y Allan Maxam, y Fred Sanger trabajando independientemente, desarrollan técnicas para "descifrar" rápidamente secciones largas de ADN mediante la determinación de la secuencia de las bases.

1978
Yuet Wai Kan y Andree-Marie Dozy descubren los polimorfismos de longitud de fragmento de restricción (RFLP).

1985-1990
Kary Mullis y sus colegas desarrollan una técnica, llamada la reacción en cadena de polimerasa (PCR), para ampliar y por tanto detectar rápidamente una secuencia de ADN específica.

1986
Se identifica el primer gen de una enfermedad detectado mediante clonación posicional, el de un trastorno inmunológico denominado granulomatosis crónica.

1992
Basándose en el trabajo de Paul Modrich sobre la comprensión de los mecanismos de reparación de emparejamientos erróneos en el ADN de las bacterias, Richard Kolodner y sus colegas aíslan el gen llamado MSH2 que sirve para la reparación de emparejamientos erróneos en la levadura.

1993
Bert Volgelstein y Kolodner descubren que los defectos en el gen humano MSH2 son los responsables del cáncer colorectal sin pólipos hereditario (HNPCC).

Este artículo ha sido adaptado por la escritora científica Margie Patlak de un artículo escrito por Stuart Orkin, Investigador Médico de Howard Hugues en la Universidad de Harvard y Gary Felsenfeld, científico de National Institutes of Health [Institutos Nacionales de la Salud], para "Beyond Discoveryâ: The Path from Research to Human Benefit", [Más allá del descubrimiento: El camino desde la investigación hasta el beneficio humano], un proyecto de la National Academy of Sciences (Academia Nacional de las Ciencias) de Estados Unidos.

La academia, con sede en Washington, es una sociedad de distinguidos eruditos comprometidos con la investigación científica y de ingeniería, dedicada al uso de la ciencia para el bienestar común. Durante más de un siglo, la Academia ha proporcionado asesoramiento científico objetivo e independiente a la nación.

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