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Tratamiento de la leucemia infantil

El cáncer es una enfermedad insidiosa. El causante no es un invasor extraño, sino los descendientes modificados de nuestras propias células, que se reproducen de forma descontrolada. En esta guerra civil resulta muy difícil distinguir al amigo del enemigo, para tratar las células cancerosas sin dañar las células sanas. La mayoría de las terapias para el cáncer actuales, entre las que se incluye el tratamiento de la leucemia infantil descrito en el presente documento, se basan en el hecho de que las células cancerosas se reproducen sin algunas de las salvaguardas presentes en las células normales. Si conseguimos interferir en la reproducción celular, las células cancerosas serán atacadas con severidad y a menudo no lograrán recuperarse.

Los científicos y médicos que idearon el tratamiento para la leucemia infantil promovieron un método racional para destruir las células cancerosas utilizando los conocimientos de las células acumulados a partir de una serie de descubrimientos procedentes de investigaciones básicas que se llevaron a cabo a principios del siglo XX. Dichos estudios mostraron que los mecanismos de la célula se basan en un gran conjunto de reacciones químicas que se repiten continuamente de la misma forma que los pasos que forman una cadena de producción. Estas reacciones, conocidas como metabolismo celular, convierten los alimentos en grasa, músculo y energía, utilizando en cada paso como material inicial el obtenido en el paso anterior. Cualquiera de las muchas cadenas de producción se detendrá si se produce un fallo en uno de estos pasos. El planteamiento de los científicos consistió en tomar una sustancia química sabían que era esencial para la reproducción celular (un componente básico para la creación de ADN) y modificarla de forma que obstruyera el funcionamiento de la célula cuando la célula la confundiera con la sustancia química usual. Estos materiales defectuosos se denominan antimetabolitos. Muchos de ellos se utilizan en la actualidad como fármacos, no sólo para tratar el cáncer, sino también para la gota, infecciones bacterianas, infecciones virales y muchas otras enfermedades.

La lucha contra el cáncer se ha convertido más en una guerra de desgaste que en una serie de victorias instantáneas y espectaculares, y la investigación que se ha llevado a cabo sobre la leucemia infantil durante los últimos 40 años no es una excepción. Pero, en nuestros días, la mayoría de los niños que sufren esta enfermedad pueden llegar a curarse gracias a los fármacos antimetabolitos descritos en este documento. La lógica que respalda a estos fármacos procede de una amplia gama de investigaciones mediante las que se han conseguido definir los procesos químicos de la célula. Dichas investigaciones fueron llevadas a cabo por científicos que no podían ser conscientes de que sus descubrimientos iban a salvar las vidas de hasta treinta mil niños en Estados Unidos.

De repente, Debbie Brown parecía estar siempre cansada. Estaba tan cansada que tenía que subir las escaleras a gatas y con el menor contacto le salía un cardenal. Era el año 1954 y Debbie, de 9 años de edad, tenía leucemia.

Un año antes Debbie se hubiera muerto en unos meses. Pero era 1954 y el médico de Debbie conocía el trabajo realizado por el Dr. Joseph Burchenal en el hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York. Tras ser enviada allí, el equipo de Burchenal administró a Debbie dos fármacos experimentales, 6-mercaptopurina (6-MP) y metrotexato: una oportunidad para sobrevivir.

Los científicos que desarrollaron dichos fármacos, que aún se utilizan en el tratamiento quimioterápico de la leucemia, no los encontraron en la naturaleza ni en el laboratorio, si no que los diseñaron. Fueron de los primeros fármacos diseñados a la carta.

Si no se le hubiesen administrado los fármacos, la esperanza de vida de Debbie hubiera sido de tres meses; gracias a ellos, se convirtió con toda probabilidad en la primer superviviente a largo plazo de la leucemia infantil. Aunque no se podía hablar de una cura definitiva, Debbie visitaba a Burchenal con menos frecuencia. En 1969 tuvo su primer hijo y en la actualidad da clases en una escuela de Nueva Jersey.

La historia de la leucemia infantil no finalizó en 1954. En ese año, Debbie fue la excepción. Para conseguir el índice de curación actual de la leucemia infantil, que casi alcanza el 80%, los médicos han tenido que reunir alrededor de 12 fármacos que, combinados de forma compleja, se añaden a transfusiones y radioterapia. Sin embargo, los fármacos que dieron esperanza a los médicos de que podían enfrentarse a esta enfermedad que avanza a velocidades vertiginosas fueron aquéllos que sirvieron para curar a Debbie Brown: los "antimetabolitos".

Hasta doce fármacos distintos, a menudo utilizados en combinaciones complejas y unidos a transfusiones y radioterapia, constituyen el arsenal médico para combatir la leucemia infantil, una enfermedad que en la actualidad puede vencerse en casi el 80 por ciento de los casos. (Fotografía cedida por el National Cancer Institute [Instituto Nacional del Cáncer])

La célula es la unidad básica de vida. En sus comienzos, un ser humano está formado por una sola célula, "un diminuto óvulo fertilizado" que crece y se divide hasta producir los más de 10 billones (10.000.000.000.000) de células de un adulto. Los fármacos dirigidos a las células cancerosas de Debbie tenían como objetivo moléculas de una proteína específica de dichas células anormales. Antes de diseñar los fármacos fue necesario tener un conocimiento detallado de los componentes y el funcionamiento de las células. Los científicos han estudiado las células desde 1655, año en el que Robert Hooke describió las formas de celda características que observó en el corcho. Pero durante un largo período de tiempo resultó muy difícil entenderlas. ¿Qué funciones realizaban las células y cómo podían crecer y dividirse?

El antiguo proceso de fermentación proporcionó a los científicos una pista sobre una actividad celular: las células de la levadura podían producir alcohol. A medida que se profundizó en el terreno de la química, quedó claro que la fermentación constituía una reacción química. Algo dirigía la reacción química, y el primer paso consistía en escribir ese algo. En 1878, W. Kühne definió una “enzima” como algo encargado de dirigir las reacciones químicas, algo que se encuentra dentro de la célula, pero que se podía separar de la misma. Louis Pasteur, el creador de la teoría de los gérmenes como causantes de las enfermedades infecciosas, rechazó esta idea. Pasteur sostenía que la fermentación era un parte inseparable de la célula viva, que se trataba de un propiedad especial del organismo considerado como un todo y no como una de sus partes. La teoría de Pasteur se desechó en 1897, cuando E. Buchner molió células de levadura hasta descomponerlas. Buchner demostró que la fermentación seguía produciéndose en el extracto de los restos de las células destrozadas, tal y como Kühne había predicho.

A medida que los científicos analizaron más y más reacciones en extractos celulares, se hizo evidente que las enzimas son las bestias de carga que dirigen todas las reacciones químicas que se producen en la célula. Pero para saber lo que es una enzima con exactitud los científicos tuvieron que separar las enzimas de los demás componentes de la célula. En 1926, James Sumner, de la universidad de Cornell, purificó con éxito una enzima denominada ureasa. Finalmente consiguió probar que la ureasa, el agente responsable de dirigir una importante reacción química en las células, era una molécula de proteína de gran tamaño.

Una vez que se dispuso de enzimas puras, se pudo estudiar la actividad de estas proteínas de vital importancia y manipularlas en un entorno controlado y previsible. Dichos estudios contribuyeron a determinar que las enzimas son muy selectivas. Al igual que el robot de una cadena de montaje, una enzima concreta sólo utiliza una pieza determinada y siempre elabora el mismo producto. Emil Fischer propuso esta idea en 1894, antes de que se dispusiera de enzimas puras. Fischer recopiló una serie de sustancias químicas muy similares entre sí, pero no idénticas. Las enzimas de la célula eran capaces de diferenciar entre cada una de estas sustancias químicas, y Fischer sugirió que la sustancia química que provocaba la reacción era como una llave que encajaba perfectamente en su cerradura (la enzima). Esta analogía se sigue utilizando en nuestros días.

El paso intermedio entre este punto y la obtención de los fármacos para combatir la leucemia consistía en reconocer que una llave defectuosa podía dañar la cerradura. La primera llave defectuosa que resultó útil en medicina fue un tinte denominado Prontosil. La industria textil alemana había utilizado tintes similares durante mucho tiempo y todos ellos contenían un grupo químico denominado sulfamidas, debido a que este tipo de tintes no desteñían al aplicarlos a la seda o a la lana. El Prontosil se aplicó por primera vez en un estudio biológico en 1935, cuando, de forma casual, Gerhard Domagk lo incluyó en un grupo de sustancias químicas de las que pretendía comprobar su capacidad para impedir que células de ratones envolvieran a bacterias. El Prontosil no tuvo ningún efecto en este proceso, pero se observó que mantuvo vivo al ratón al que se le había inoculado la bacteria. En poco tiempo, el Prontosil y sulfamidas similares se convirtieron en los primeros agentes antibacterianos y este hito de la medicina se transformó en la concesión en un premio Nobel para Domagk en 1939. En 1943 ya se fabricaban 10 millones de libras (4 millones de kilos) de sulfamidas al año. Desempeñaron un papel muy importante en la lucha contra las infecciones durante la segunda guerra mundial, aunque otros antibióticos, como la penicilina, los iban a eclipsar muy pronto.

Las sulfamidas funcionaban, pero nadie sabía cómo. D. D. Woods y Paul Fildes, del Bland Sutton Institute of Pathology (Instituto de Patología Bland Sutton) de Londres, propusieron en 1940 que las sulfamidas mataban de hambre a las células al interferir con sustancias químicas, denominadas metabolitos esenciales, que eran imprescindibles para el crecimiento de las células. Definieron los metabolitos esenciales como cualquier intermediario químico de las cadenas de montaje para realizar biomoléculas complejas (como proteínas o ADN) a partir de sustancias químicas orgánicas simples.

La idea de que las células necesitan sustancias químicas específicas era coherente con los estudios nutricionales. Por ejemplo, las vitaminas y sustancias químicas que los animales necesitan (aunque en muy pequeñas cantidades) para sobrevivir. La investigación de las vitaminas comenzó con curas alimenticias de tipo prueba y error para varios trastornos médicos: lima para el escorbuto, aceite de hígado de bacalao para el raquitismo, cáscara de arroz para el beriberi e hígado para la anemia perniciosa. Durante las décadas de 1930 y 1940, varios investigadores aislaron las vitaminas, los componentes activos de dichos remedios.

Mientras tanto, otros intentaron averiguar lo que los minúsculos organismos unicelulares conocidos como bacterias necesitaban para vivir y crecer. No se trataba de una tarea sencilla: la mayoría de las bacterias necesitan una compleja mezcla de sustancias químicas. Aquéllos que persistieron descubrieron que existe una jerarquía de capacidades y necesidades de las bacterias. Se puede imaginar que determinadas cadenas de montaje bacterianas comienzan por unir un neumático y un tapacubos, mientras que otras necesitan que se les faciliten ruedas prefabricadas. Los primeros resultados eran diversos y confusos, precisamente porque distintas bacterias se incorporan al proceso de construcción en diferentes puntos de cada uno de los procesos de reacciones de varios pasos. Una vez que se desarrolló el concepto de estos procesos, quedó claro que al bloquear uno de ellos debería detenerse el curso de las células, pero que al administrar una sustancia química pasado el punto de bloqueo se sortearía el obstáculo.

Representación esquemática de una cadena de producción metabólica: Para comenzar esta cadena de reacciones químicas, la enzima 1 se une a la molécula A y la convierte en la molécula B. A continuación, la molécula B se une a otra enzima, la enzima 2, y la convierte en la molécula C. La molécula C se unirá a una tercera enzima para continuar el proceso de conversión de la molécula A en una sustancia necesaria para la célula. Si un antimetabolito se une fuertemente a la enzima 2, impedirá que la molécula B se convierta en la molécula C y, por tanto, bloqueará el crecimiento de la célula.

Woods descubrió que las sulfamidas bloqueaban el proceso al mimetizar un metabolito esencial. Realizó pruebas con varias sustancias químicas similares a las sulfamidas y encontró que era posible utilizar gran cantidad de una de ellas, el ácido p-aminobenzoico (PABA), para superar el bloqueo de las sulfamidas. Ahora sabemos que las sulfamidas quitan de hecho el acceso al PABA de una enzima concreta, por lo que impiden que la enzima convierta el PABA en la siguiente sustancia química del proceso.

Antes del siglo XX, los tratamientos para las enfermedades habían surgido casi al azar. Los primeros médicos vendían bálsamos y ungüentos con distintos usos, pero los componentes activos apenas si se conocían y la forma en la que funcionaban era un misterio.

El pionero de la cultura moderna del tratamiento con fármacos fue Paul Ehrlich, quien a finales del siglo XIX comenzó la búsqueda de sustancias químicas específicas que pudiesen utilizarse para tratar enfermedades concretas. El tratamiento con fármacos de Ehrlich, o quimioterapia, resultaba demasiado tóxico para los seres humanos, pero las sulfamidas tuvieron mayor éxito y los demás antibióticos posteriores que curaban enfermedades que anteriormente eran mortales sirvieron para consolidar la idea de quimioterapia en las mentes de los médicos. Pero todos estos fármacos servían para tratar enfermedades infecciosas. El cáncer, una enfermedad procedente del interior, era otra cuestión, y durante los años 30 el único tratamiento disponible para esta enfermedad era la cirugía y la radiación.

El primer agente quimioterapeútico procedía de la guerra. El gas mostaza se utilizó por primera vez como arma durante la primera guerra mundial, pero en 1942 Alfred Gilman y Fred Phillips lo administraron a ratones y, a continuación, a una persona con linfoma. El paciente presentó algunas mejoras y se desarrollaron varios derivados químicos del gas mostaza para su uso en el tratamiento de diversos tipos de cáncer.

El gas mostaza y la radiación no surtían efecto en el caso de la leucemia, y la cirugía no era posible, ya que la leucemia es una enfermedad que afecta a la sangre y a la médula ósea. Rudolf Virchow, un hombre destacado en el campo de la medicina, la antropología, la salud pública y la política, describió esta enfermedad por primera vez en 1845. Al estudiar la sangre de pacientes con leucemia, Virchow observó una gran proliferación de los glóbulos blancos a costa de los glóbulos rojos, que transportan el oxígeno, y de las plaquetas, que son necesarias para la coagulación. Los pacientes con leucemia suelen tener dolor intenso en los huesos a medida que los glóbulos blancos proliferan con intensidad en la médula ósea, pero los casos fatídicos suelen provocarlos una hemorragia o infección sin controlar.

El tipo de leucemia más voraz, la leucemia linfoblástica aguda, suele aparecer exclusivamente en niños. Sin tratamiento, el niño no suele vivir más de tres meses desde el diagnóstico. Este deterioro tan repentino indujo a muchos investigadores a considerar la leucemia infantil como una causa perdida, un problema al que no merecía la pena enfrentarse. Por suerte, un pequeño grupo de científicos y médicos consideró la gravedad de la enfermedad como una ventaja para probar nuevos tratamientos. Sin ninguna otra posibilidad, los niños con leucemia no tenían nada que perder. Esto brindó a los investigadores la oportunidad de comprobar si la quimioterapia podía combatir el cáncer. El objetivo consistía en interferir con los componentes básicos del ADN.

Hoy sabemos que el ADN es el elemento del que están compuestos los genes y cromosomas. Pero los primeros estudios acerca del ADN fueron bastante confusos. En 1868, Friedrich Miescher, que se encontraba trabajando en Tübingen, Alemania, aisló los núcleos de las células de pus extraídas de vendajes desechados. Miescher detectó en el núcleo, que hoy conocemos como el compartimento de la célula que alberga el ADN, una sustancia química poco usual que contenía fósforo. Durante los 50 años siguientes, los científicos aislaron las bases y los azúcares que componen el ADN y determinaron sus estructuras (la organización de sus átomos). Existen cuatro bases: dos púricas denominadas adenina (A) y guanina (G) y dos pirimidínicas denominadas citosina (C) y timina (T). Para formar el ADN, se unen largas cadenas de estas bases mediante moléculas de fosfato y azúcar. Cada uno de nuestros cromosomas está formado por una molécula de ADN enormemente larga.

En 1942, George Hitchings intentó diseñar y sintetizar antimetabolitos basados en las bases del ADN. Los conocimientos que se tenían sobre el ADN eran muy escasos. Hitchings desconocía los detalles de los procesos que pretendía bloquear (los procesos de producción que originan las bases de ADN). No fue hasta 2 años después cuando se demostró que el ADN era el almacén de información de la célula; y la estructura de doble hélice del ADN no fue descubierta hasta 1953 por James Watson y Francis Crick, que dejaba claro el modo en que el ADN se podía "desenrollar" para que fuera posible su lectura o copia. (Si desea obtener más información acerca de éste u otros descubrimientos relacionados, consulte el artículo “Pruebas de genes humanos”.) Lo único que Hitchings sabía era que las células necesitaban ADN para dividirse; por tanto, si consiguiera bloquear las células de forma que no pudiesen generar nuevas bases de ADN o provocar que las células incluyesen bases defectuosas en su ADN, las células no podrían reproducirse.

En primer lugar, Hitchings necesitaba buscar un modo de probar nuevos fármacos de forma sencilla y económica. La solución, desarrollada por Elvira Falco en su laboratorio, consistía en un sistema de prueba basado en la bacteria Lactobacillus casei (abreviado L. casei). Esta bacteria crecería en la leche o en un medio sintético siempre que se le proporcionara un preparado hepático denominado “factor L. casei”, o bien una purina (A o G) y timina (T).

Gertrude Elion, que fue una de las pocas mujeres que consiguió acceder al campo predominantemente masculino de la química, se unió al grupo de Hitchings en 1944. Comenzó a sintetizar una gran variedad de sustancias químicas que eran similares, aunque no idénticas, a las purinas del ADN. En 1951, Elion había creado y probado más de 100 de estas purinas modificadas. Algunas de ellas ralentizaban o detenían el crecimiento de la bacteria L. casei, permitiendo a Elion comprobar el proceso de producción que estas sustancias bloqueaban al añadir una mayor cantidad de timina o de una de las purinas. En cantidades suficientes, estos metabolitos “verdaderos” podrían neutralizar el efecto de un antimetabolito sobre una enzima concreta, o suministrar el producto final de un proceso enzimático, haciendo así irrelevantes los bloqueos iniciales.

 

Gertrude Elion recibió el Premio Nobel de Fisiología y medicina en 1988 junto con George Hitchings por su trabajo en el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento de la leucemia infantil y otras enfermedades. (Fotografía cedida por Reportagebild, Estocolmo, Suecia)

Una vez identificadas las sustancias químicas que ralentizaban el crecimiento de la L. casei, Elion estaba preparada para probar estas sustancias en enfermedades humanas. Hitchings inició su programa de investigación con la idea de que las células que se dividían más rápidamente necesitaban ADN con mayor urgencia que aquellas que eran más lentas y que, por lo tanto, se podían atacar con mayor efectividad si se empleaban fármacos que limitaran el suministro de los elementos que forman el ADN. A continuación, sólo tenía que seleccionar un objetivo de entre los distintos tipos de células que crecen a gran velocidad: bacterias, protozoos y células cancerosas. La leucemia fue uno de los primeros objetivos porque no existían opciones terapéuticas para los pacientes y porque había disponible un modelo de la enfermedad en ratones que permitía realizar las primeras pruebas farmacológicas.

Aunque Hitchings y Elion iniciaron su programa de inhibición del metabolismo con anterioridad, fue otro grupo de investigadores el que consiguió que remitiera la leucemia por primera vez. Sidney Farber, del Hospital infantil de Boston, realizó una serie de pruebas para comprobar el efecto del ácido fólico sobre el cáncer y llegó a la conclusión de que lo empeoraba. Aunque esta conclusión se ha puesto en duda en la actualidad (y las razones que llevaron a probar el ácido fólico desaparecieron con él), sirvió de inspiración a una serie de químicos de Lederle Pharmaceuticals para crear antimetabolitos semejantes a esta molécula para bloquear la acción del ácido fólico. Uno de los primeros intentos, la aminopterina, se utilizó en ensayos clínicos tan sólo un año después de que se diera a conocer la estructura del ácido fólico. En 1948, el equipo de Farber anunció que el tratamiento con aminopterina había tenido como resultado una remisión temporal en varios casos de leucemia infantil. Aunque estas remisiones eran poco comunes y breves, suponían un adelanto esperanzador. En el período de un año se desarrolló otra variante del ácido fólico denominada metotrexato. Este antimetabolito se convirtió en uno de los pilares de la quimioterapia contra la leucemia.

El primer éxito de Elion llegó en 1948 con una sustancia química denominada 2,6-diaminopurina que tenía dos grupos aminos que sobresalían de la estructura normal de la purina. En pruebas realizadas con la bacteria L. casei, esta sustancia impedía la conversión de la adenina en uno de los componentes básicos del ADN. Elion y Hitchings enviaron la 2,6-diaminopurina a Joseph Burchenal al hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York para que lo probara, en un principio con ratones. Burchenal consiguió que la enfermedad remitiera en dos casos de adultos con leucemia, pero para la mayoría de los pacientes el fármaco fue demasiado tóxico: las náuseas y los vómitos eran intolerables.

En la década de 1940, George Hitchings (izquierda) fue uno de los primeros en diseñar y sintetizar antimetabolitos, un tipo de fármacos que se podían utilizar para destruir células cancerígenas. Joseph Burchenal (derecha), del hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York, administró estos fármacos a enfermos de leucemia y consiguió que el cáncer remitiera en algunos casos. (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [Centro para el cáncer Memorial Sloan-Kettering])

Para elaborar el antimetabolito correcto, 6-mercaptopurina o 6-MP, Elion sustituyó un átomo de oxígeno del anillo de purina por un átomo de azufre. Esta sustancia química no sólo presentaba actividad antitumoral en ratones, sino que consiguió que la enfermedad remitiera, sin provocar una toxicidad excesiva, en niños con leucemia aguda. En los días siguientes a que se diera a conocer el éxito clínico obtenido con el antimetabolito 6-MP, Hitchings recibió más de 600 llamadas telefónicas. El revuelo que se generó en torno al 6-MP fue tal que la Food and Drug Administration de EE.UU. aprobó su utilización a finales de 1953, tan sólo 10 meses después de que se iniciaran los ensayos clínicos y 7 meses antes de que se publicaran todos los datos que demostraban su efectividad.

Los dos fármacos que sirvieron para curar a Debbie Brown en 1954 ya estaban establecidos. Pero, para la mayoría de los pacientes y médicos, esto sólo era el principio. Mediante la combinación de metrotexato y 6-MP, la esperanza de vida media en los casos leucemia infantil había aumentado de sólo 3 meses a 1 año. Durante la mayor parte de este tiempo, la enfermedad remitía y los niños no presentaban signos externos de la enfermedad. Al principio de estos estudios, los científicos, médicos y pacientes tenían la esperanza de que los niños se hubieran curado de forma permanente. Pero, de forma casi inevitable, el cáncer volvió a aparecer. Y ésta vez solía presentar mayor resistencia a los fármacos empleados la primera vez.

El tratamiento médico de este período estuvo marcado por el gran éxito obtenido con los antibióticos. Todos confiaban en la aparición de un “proyectil mágico”, un solo fármaco capaz de eliminar todos los signos de la enfermedad. De forma gradual, investigadores y médicos observaron que ningún fármaco sería suficiente por sí solo para tratar la leucemia infantil. Tendrían que realizar pruebas clínicas más precisas para determinar con exactitud la combinación, dosis y frecuencia de los fármacos con las que se obtendrían mejores resultados.

El centro de la siguiente etapa fue el NSI (National Cancer Institute, Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos) de Bethesda, Maryland, fundado en 1953. En una extraordinaria confluencia de talentos y nombres famosos, Emil Frei III y Emil J. Freireich se unieron en 1955 al NCI para dirigir los ensayos con fármacos para tratar la leucemia. El conciliador Frei y el polémico Freireich colaboraron con su jefe, C. Gordon Zubrod, para modernizar los ensayos realizados con quimioterapia. Antes de su trabajo, los ensayos con fármacos solían resultar inconcluyentes y anecdóticos. El primer paso de los doctores del NCI fue definir la “remisión.” En vez de realizar mediciones imprecisas del bienestar del paciente, los doctores optaron por calcular el número de células afectadas por la leucemia presentes en muestras de médula ósea. A continuación, llevaron a cabo experimentos en los que todos los pacientes recibían el mismo programa de tratamiento. Otros médicos creían que el tratamiento de cada uno de los pacientes debía ser personalizado, pero los resultados obtenidos en cualquier estudio con este planteamiento siempre serían confusos. Además, Frei y Freireich crearon el concepto del estudio a doble ciego, un estudio en el que ni los pacientes ni los médicos saben qué tratamiento recibe cada uno. Esto era fundamental para evitar que influyera el hecho de que el médico o el paciente pensaran que un tratamiento determinado sería más eficaz.

En uno de los primeros ensayos, los médicos del NCI demostraron que al realizar transfusiones de plaquetas a los pacientes se podía evitar que se produjesen hemorragias graves. De esta forma, los pacientes se mantenían vivos el tiempo suficiente para beneficiarse de los fármacos nuevos, fármacos obtenidos a partir de una gran variedad de recursos, incluidas las plantas. Gracias a los nuevos fármacos se consiguieron remisiones de forma casi rutinaria. Aún así, el cáncer volvería aparecer en la mayoría de los casos. ¿Qué necesitaban hacer los médicos para acabar con el cáncer de una vez por todas? Frank Schabel y Howard Skipper, que trabajaban en el Southern Research Institute [Instituto de Investigación del Sur], utilizaron ratones para demostrar que una sola célula afectada de leucemia era suficiente para desencadenar un proceso mortal. De este modo quedaba definido el objetivo: erradicar hasta la última célula afectada por la leucemia. Por esta razón, los médicos continuaron aplicando quimioterapia aún cuando parecía que todos los signos de la enfermedad habían desaparecido. Y el modelo matemático de Schabel y Skipper sobre el crecimiento de las células proporcionó a los médicos una estimación sobre la frecuencia, la dureza y la duración con las que tendrían que combatir el cáncer. Como se sabía que varios de los fármacos presentaban efectos secundarios distintos, que no se sobreponían, los doctores dieron otro paso esencial: comenzaron a utilizar nuevas combinaciones de fármacos, atacando a las células cancerosas desde varias direcciones a la vez.

El paso final para convertir las remisiones en curas fue la identificación del cerebro y la médula espinal como importantes refugios de células cancerosas. Debido a que el sistema nervioso central es independiente de la sangre y, por tanto, está protegido frente a toxinas y enfermedades procedentes de la sangre, los fármacos para combatir la leucemia no llegaban hasta estas zonas. Por esta razón, los médicos comenzaron inyectar los fármacos directamente en la médula espinal y a dirigir la radiación específicamente a la cabeza. La combinación de estos tratamientos y los fármacos más recientes han aumentado el índice de cura de la leucemia infantil hasta casi un 80%. Pero los fármacos utilizados para mantener las remisiones siguen siendo el metrotexato y la 6-MP.

Hitchings había previsto los antimetabolitos como una terapia para numerosas enfermedades; la leucemia fue tan sólo la primera en que se ensayó. La vía hacia el primero de dos usos inesperados la abrió Robert Schwartz, de la universidad de Tufts. Basándose en el hecho de que los antimetabolitos atacaban con especial fuerza a determinadas células inmunológicas de la sangre, descubrió que la 6-MP podía hacer que el sistema inmunológico de los conejos dejara de responder ante una proteína extraña. Cuando Roy Calne, del hospital Royal Free de Londres, supo del descubrimiento de Schwartz, puso en práctica el efecto inmunosupresivo de la 6-MP. El fármaco redujo el número de casos de rechazo del sistema inmunológico de riñones transplantados en perros y de esta forma se consiguió prolongar el período durante el cual los perros admitían los riñones. A continuación probó un profármaco de 6-MP que Eliot denominó Imuran y que resultó ser aún más eficaz (un profármaco es un fármaco que se administra de una forma y posteriormente libera el componente activo en el organismo, en este caso 6-MP). El Imuran se sigue utilizando actualmente en los transplantes de riñón en humanos.

A continuación, se emplearon antimetabolitos para tratar la gota, una enfermedad por la que el organismo acumula en exceso una sustancia química denominada ácido úrico. Los cristales de ácido úrico se acumulan en las articulaciones de los pacientes y les causan una artritis muy dolorosa. El tratamiento para la gota, un fármaco denominado alopurinol, se utilizó por primera vez en un ensayo para la leucemia. Elion y Hitchings, en colaboración con Wayne Rundles y los hematólogos del centro médico Duke Medical Center de Carolina del Norte, utilizaron alopurinol para aumentar la eficacia de la 6-MP al anular la enzima que destruye la 6-MP del organismo. El experimento tuvo éxito en parte, aunque la combinación de 6-MP y el alopurinol no sólo resultaba más efectiva, sino también más tóxica. Los científicos sabían que el objetivo del alopurinol era la enzima que producía el ácido úrico, por lo que estudiaron los niveles de ácido úrico expulsados en la orina de los pacientes del ensayo. Descubrieron que el fármaco estaba funcionado: el alopurinol estaba bloqueando la formación de ácido úrico. Ensayos posteriores demostraron que podía invertir la acumulación de ácido úrico y aliviar los síntomas de la gota: un triunfo médico de gran importancia.

En 1968, Elion y otros miembros del equipo Burroughs Wellcome decidieron estudiar si los antimetabolitos que habían sintetizado se podían utilizar para reducir los virus. La última de la serie de sustancias químicas que se probaron era una versión de la guanina en la que el anillo de azúcar conectado a ésta en el ADN se había abierto y acortado. Esta sustancia química, denominada aciclovir, constituye en la actualidad un tratamiento eficaz para varias infecciones del virus del herpes, tales como los herpes genitales, los herpes labiales, la culebrilla y la varicela. El aciclovir es un fármaco sumamente eficaz; sólo los virus tienen enzimas para convertirlo en una forma tóxica que bloquea la formación del ADN viral, por lo que el fármaco resulta menos tóxico para las personas que muchos otros antimetabolitos.

En 1988 la Real Academia Sueca de las Ciencias concedió a Elion y Hitchings el premio Nobel de fisiología y medicina por introducir en el descubrimiento de fármacos un planteamiento más racional basado en el conocimiento de los procesos fisiológicos y bioquímicos”. Su planteamiento se ha generalizado; en la actualidad, los investigadores (que ya pueden determinar la estructura exacta de las enzimas) cuentan con la ayuda de las computadoras para diseñar llaves defectuosas para una cerradura de enzima. Para descubrir fármacos más potentes y menos tóxicos, los investigadores deben buscar enzimas que, como en el caso del aciclovir, sean específicamente necesarias para los virus o células que provocan una enfermedad concreta. Todos los años se descubren una gran cantidad de objetivos potenciales de los antimetabolitos mediante la investigación básica que está consiguiendo desentrañar con rapidez la química de la célula, el mismo tipo de investigación que sugirió el uso de antimetabolitos para el tratamiento de la leucemia infantil.

Nadie sabe cuál será el objetivo del siguiente fármaco con éxito, ni el tipo de afección humana para la que servirá. Pero, cualesquiera que sean las nuevas curas, el mérito no sólo corresponderá a aquellos que consigan el gran avance final. Gran parte de ese mérito corresponderá al equipo mundial de biólogos y químicos, cada uno de los cuales puede dedicar su vida a investigar a fondo el funcionamiento de una o dos de las miles de actividades de la célula. Basándose en estos descubrimientos, se conseguirán grandes beneficios para el bienestar de la humanidad. Y muchos científicos podrán contarse con gran placer entre los supervivientes a enfermedades mortales.

En 1989, supervivientes a la leucemia infantil convocaron una reunión en el hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York para homenajear a las personas e instituciones que desempeñaron un papel en su curación. Si no hubieran recibido sus tratamiento, ninguno de ellos hubiese llegado a la edad adulta. (Harry Heleotis, NYC)

Este esquema cronológico muestra la cadena de investigación básica que condujo al descubrimiento de una cura para la leucemia infantil.

1845
Rudolf Virchow describe la leucemia como una enfermedad de la sangre.

1878
W. Kühne denomina a los agentes de las células vivas que dirigen las reacciones químicas “enzimas”.

1894
Emil Fischer propone la hipótesis de la llave y la cerradura para la acción de las enzimas.

1908
Paul Ehrlich desarrolla el concepto de quimioterapia: es posible utilizar sustancias químicas que interfieran de forma selectiva con el crecimiento de los agentes infecciosos.

1926
James Sumner purifica la enzima ureasa y demuestra que las enzimas son proteínas.

1935
Gerhard Domagk descubre la acción antibacteriana de la sulfamida Prontosil.

1940
D. D. Woods y Paul Fildes proponen que las sulfamidas funcionan como antimetabolitos.

1942
Alfred Gilman y Fred Phillips consiguen una remisión parcial tras administrar gas mostaza a una persona con linfoma.

1948
Sidney Farber consigue remisiones temporales en varios casos de leucemia infantil tras aplicar un tratamiento con aminopterina.

1948
Gertrude Elion y George Hitchings elaboran la 2,6- diaminopurina y Joseph Burchenal la utiliza para conseguir que remita la enfermedad en dos adultos con leucemia.

1953
La Food and Drug Administration de EE.UU. aprueba la 6-mercaptopurina (6-MP), elaborada por Elion y Hitchings dos años antes.

1953
Se funda el NCI (National Cancer Institute, Instituto nacional de cáncer).

1957
En el NCI, Emil Frei y Emil Freireich comienzan un ensayo clínico a doble ciego en el que se utiliza una combinación de 6-MP y metrotexato.

1959
El equipo del NCI prueba a continuar el tratamiento de quimioterapia durante la remisión.

1960
Roy Calne utiliza 6-MP para el transplante de riñones en perros.

1963
El alopurinol utilizado en los experimentos de leucemia consigue reducir los niveles de ácido úrico; inmediatamente después se utiliza para el tratamiento de la gota.

1963
El NCI realiza ensayos con metotrexato en la médula espinal y reduce la reaparición de la leucemia infantil.

1970
Aumenta hasta el 50% la esperanza de vida de cinco años en pacientes con leucemia infantil.

1978
El equipo Burroughs Wellcome elabora el aciclovir, un tratamiento eficaz para el herpes genital, el herpes labial, la culebrilla y la varicela.

1988
Gertrude Elion y George Hitchings reciben el premio Nobel de fisiología y medicina.

1994
Se lleva a cabo un estudio con cuatro regímenes de tratamiento intensivos y transcurridos cuatro años la enfermedad desaparece en el 95% de los pacientes con leucemia infantil. Aún no se ha conseguido obtener este índice de curación en el tratamiento de la población general.

Este artículo ha sido elaborado por el escritor científico William Well con la colaboración Gertrude Elion y el doctor John Laszlo para "Beyond Discoveryâ: The Path from Research to Human Benefit", [Más allá del descubrimiento: El camino desde la investigación hasta el beneficio humano], un proyecto de la National Academy of Sciences (Academia Nacional de las Ciencias) de Estados Unidos.

La academia, con sede en Washington, es una sociedad de distinguidos eruditos comprometidos con la investigación científica y de ingeniería, dedicada al uso de la ciencia para el bienestar común. Durante más de un siglo, la Academia ha proporcionado asesoramiento científico objetivo e independiente a la nación.

Este artículo ha sido financiado parcialmente por la fundación Markey Charitable Trust.

© 1997 National Academy of Sciences

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