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Contenido
Primera Página
Se salva una vida
La definición del objetivo
Llaves y cerraduras
El bloqueo de la cadena de producción
La primera quimioterapia
Una cuestión de fe
La investigación médica sistemática
Nuevos horizontes
Cronología
Créditos
  Tratamiento de la leucemia infantil

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Una cuestión de fe

Hoy sabemos que el ADN es el elemento del que están compuestos los genes y cromosomas. Pero los primeros estudios acerca del ADN fueron bastante confusos. En 1868, Friedrich Miescher, que se encontraba trabajando en Tübingen, Alemania, aisló los núcleos de las células de pus extraídas de vendajes desechados. Miescher detectó en el núcleo, que hoy conocemos como el compartimento de la célula que alberga el ADN, una sustancia química poco usual que contenía fósforo. Durante los 50 años siguientes, los científicos aislaron las bases y los azúcares que componen el ADN y determinaron sus estructuras (la organización de sus átomos). Existen cuatro bases: dos púricas denominadas adenina (A) y guanina (G) y dos pirimidínicas denominadas citosina (C) y timina (T). Para formar el ADN, se unen largas cadenas de estas bases mediante moléculas de fosfato y azúcar. Cada uno de nuestros cromosomas está formado por una molécula de ADN enormemente larga.

En 1942, George Hitchings intentó diseñar y sintetizar antimetabolitos basados en las bases del ADN. Los conocimientos que se tenían sobre el ADN eran muy escasos. Hitchings desconocía los detalles de los procesos que pretendía bloquear (los procesos de producción que originan las bases de ADN). No fue hasta 2 años después cuando se demostró que el ADN era el almacén de información de la célula; y la estructura de doble hélice del ADN no fue descubierta hasta 1953 por James Watson y Francis Crick, que dejaba claro el modo en que el ADN se podía "desenrollar" para que fuera posible su lectura o copia. (Si desea obtener más información acerca de éste u otros descubrimientos relacionados, consulte el artículo "Pruebas de genes humanos".) Lo único que Hitchings sabía era que las células necesitaban ADN para dividirse; por tanto, si consiguiera bloquear las células de forma que no pudiesen generar nuevas bases de ADN o provocar que las células incluyesen bases defectuosas en su ADN, las células no podrían reproducirse.

En primer lugar, Hitchings necesitaba buscar un modo de probar nuevos fármacos de forma sencilla y económica. La solución, desarrollada por Elvira Falco en su laboratorio, consistía en un sistema de prueba basado en la bacteria Lactobacillus casei (abreviado L. casei). Esta bacteria crecería en la leche o en un medio sintético siempre que se le proporcionara un preparado hepático denominado "factor L. casei", o bien una purina (A o G) y timina (T).

Gertrude Elion, que fue una de las pocas mujeres que consiguió acceder al campo predominantemente masculino de la química, se unió al grupo de Hitchings en 1944. Comenzó a sintetizar una gran variedad de sustancias químicas que eran similares, aunque no idénticas, a las purinas del ADN. En 1951, Elion había creado y probado más de 100 de estas purinas modificadas. Algunas de ellas ralentizaban o detenían el crecimiento de la bacteria L. casei, permitiendo a Elion comprobar el proceso de producción que estas sustancias bloqueaban al añadir una mayor cantidad de timina o de una de las purinas. En cantidades suficientes, estos metabolitos "verdaderos" podrían neutralizar el efecto de un antimetabolito sobre una enzima concreta, o suministrar el producto final de un proceso enzimático, haciendo así irrelevantes los bloqueos iniciales.

 

Gertrude Elion recibió el Premio Nobel de Fisiología y medicina en 1988 junto con George Hitchings por su trabajo en el diseño de nuevos fármacos para el tratamiento de la leucemia infantil y otras enfermedades. (Fotografía cedida por Reportagebild, Estocolmo, Suecia)

Una vez identificadas las sustancias químicas que ralentizaban el crecimiento de la L. casei, Elion estaba preparada para probar estas sustancias en enfermedades humanas. Hitchings inició su programa de investigación con la idea de que las células que se dividían más rápidamente necesitaban ADN con mayor urgencia que aquellas que eran más lentas y que, por lo tanto, se podían atacar con mayor efectividad si se empleaban fármacos que limitaran el suministro de los elementos que forman el ADN. A continuación, sólo tenía que seleccionar un objetivo de entre los distintos tipos de células que crecen a gran velocidad: bacterias, protozoos y células cancerosas. La leucemia fue uno de los primeros objetivos porque no existían opciones terapéuticas para los pacientes y porque había disponible un modelo de la enfermedad en ratones que permitía realizar las primeras pruebas farmacológicas.

Aunque Hitchings y Elion iniciaron su programa de inhibición del metabolismo con anterioridad, fue otro grupo de investigadores el que consiguió que remitiera la leucemia por primera vez. Sidney Farber, del Hospital infantil de Boston, realizó una serie de pruebas para comprobar el efecto del ácido fólico sobre el cáncer y llegó a la conclusión de que lo empeoraba. Aunque esta conclusión se ha puesto en duda en la actualidad (y las razones que llevaron a probar el ácido fólico desaparecieron con él), sirvió de inspiración a una serie de químicos de Lederle Pharmaceuticals para crear antimetabolitos semejantes a esta molécula para bloquear la acción del ácido fólico. Uno de los primeros intentos, la aminopterina, se utilizó en ensayos clínicos tan sólo un año después de que se diera a conocer la estructura del ácido fólico. En 1948, el equipo de Farber anunció que el tratamiento con aminopterina había tenido como resultado una remisión temporal en varios casos de leucemia infantil. Aunque estas remisiones eran poco comunes y breves, suponían un adelanto esperanzador. En el período de un año se desarrolló otra variante del ácido fólico denominada metotrexato. Este antimetabolito se convirtió en uno de los pilares de la quimioterapia contra la leucemia.

El primer éxito de Elion llegó en 1948 con una sustancia química denominada 2,6-diaminopurina que tenía dos grupos aminos que sobresalían de la estructura normal de la purina. En pruebas realizadas con la bacteria L. casei, esta sustancia impedía la conversión de la adenina en uno de los componentes básicos del ADN. Elion y Hitchings enviaron la 2,6-diaminopurina a Joseph Burchenal al hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York para que lo probara, en un principio con ratones. Burchenal consiguió que la enfermedad remitiera en dos casos de adultos con leucemia, pero para la mayoría de los pacientes el fármaco fue demasiado tóxico: las náuseas y los vómitos eran intolerables.

En la década de 1940, George Hitchings (izquierda) fue uno de los primeros en diseñar y sintetizar antimetabolitos, un tipo de fármacos que se podían utilizar para destruir células cancerígenas. Joseph Burchenal (derecha), del hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York, administró estos fármacos a enfermos de leucemia y consiguió que el cáncer remitiera en algunos casos. (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center [Centro para el cáncer Memorial Sloan-Kettering])

Para elaborar el antimetabolito correcto, 6-mercaptopurina o 6-MP, Elion sustituyó un átomo de oxígeno del anillo de purina por un átomo de azufre. Esta sustancia química no sólo presentaba actividad antitumoral en ratones, sino que consiguió que la enfermedad remitiera, sin provocar una toxicidad excesiva, en niños con leucemia aguda. En los días siguientes a que se diera a conocer el éxito clínico obtenido con el antimetabolito 6-MP, Hitchings recibió más de 600 llamadas telefónicas. El revuelo que se generó en torno al 6-MP fue tal que la Food and Drug Administration de EE.UU. aprobó su utilización a finales de 1953, tan sólo 10 meses después de que se iniciaran los ensayos clínicos y 7 meses antes de que se publicaran todos los datos que demostraban su efectividad.

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