Para descubrir el modo en que la nitroglicerina actuaba en el organismo era necesario comprender el sistema de señales químicas existente entre las células y dentro de la célula en sí. Desde finales de la década de los 30, los científicos sabían que moléculas pequeñas como, por ejemplo, la adrenalina hormonal (conocida también como epinefrina) y la acetilcolina, una sustancia química de los nervios o neurotransmisor, transmitían los impulsos de los nervios. Estas moléculas actúan fuera de la célula combinándose con proteínas, llamadas receptores, que se encuentran en la superficie de la célula. Varios premios Nobel obtuvieron este reconocimiento por el descubrimiento de las funciones de estos primeros mensajeros, como se les conoce comúnmente. Sin embargo, durante algún tiempo, nadie supo cómo la activación por parte de estos mensajeros de un receptor situado en la superficie se convertía en actividad en la célula. Para ello, fue necesario el descubrimiento de lo que se conoce como segundo mensajero.

En 1957, Earl Sutherland y Theodore Rall de la Universidad de Western Reserve (ahora conocida como Universidad de Case Western Reserve) en Cleveland, Ohio, estaban realizando una serie de investigaciones sobre la adrenalina. La hormona, uno de los principales participantes en la reacción de defensa de lucha o fuga, viaja por la sangre como señal de un posible peligro inminente. Los investigadores deseaban saber cómo la adrenalina ordenaba a las células hepáticas que procesaran glucógeno, un tipo de energía almacenada, para fabricar la glucosa de azúcar (mucho más fácil de consumir). Para analizar la mecánica de la reacción celular a la adrenalina, Sutherland y Rall pusieron células hepáticas en un tubo y abrieron las células antes de añadir la adrenalina. Descubrieron, sin embargo, que al hacer esto la reacción se detenía. Las células abiertas, cuya membrana exterior estaba ahora separada del contenido de la célula, ya no producían glucosa en reacción a la adrenalina. Sin embargo, cuando los investigadores añadían adrenalina a la membrana exterior de la célula, que había sido separada del contenido interior de la célula, la adrenalina se unía a un receptor y provocaba la producción de un segundo mensajero químico. Sutherland y Rall identificaron este segundo mensajero como monofosfato cíclico de adenosina (cAMP). Al añadir cAMP al contenido interior de la célula se completaba el circuito de comunicación molecular y se activaba la producción de glucosa. Por éste y otro trabajo posterior, Sutherland recibió en 1971 el Premio Nobel en Fisiología y Medicina.

Al tomar la reacción de la adrenalina como punto de partida, Sutherland había descubierto la molécula, cAMP, que provocaba la reacción. Unos años después, desvió su atención a un problema que comenzaba en el otro lado de la ecuación. Aunque Sutherland conocía la estructura de monofosfato cíclico de guanosina, cGMP, una sustancia química relacionada con cAMP que se identificó en la orina en 1963, no podía encontrar ningún proceso en el organismo que utilizara cGMP como mensajero. Él y otros investigadores habían descubierto la existencia de una serie de hormonas que ordenaban a distintos tipos de células la producción de cAMP y que el efecto de una mayor producción de cAMP dependía de la célula de destino. Por ejemplo, al entrar en contacto con cAMP las células hepáticas producían glucosa, mientras que las glándulas salivares enviaban fluido fuera de la célula. Aunque las reacciones variaban, el segundo mensajero fue siempre cAMP y nunca cGMP.

A principios de los años 70, Ferid Murad comenzó a obtener algunos indicios acerca de la función de cGMP. En la década de los 60, Murad había colaborado con Sutherland en el estudio de cAMP antes de establecer su propio laboratorio en la Universidad de Virginia en Charlottesville para estudiar cGMP. Por el trabajo de Sutherland, Murad sabía que era necesaria una proteína de la membrana celular para producir cAMP, por lo que comenzó separando la proteína análoga, una enzima llamada guanil ciclasa (GC), involucrada en la producción de cGMP. Cuando estudiaba la producción de cGMP en las células hepáticas y cerebrales, Murad descubrió que la versión de GC de la membrana celular era diferente a la versión que flotaba en el interior de la célula. Para analizar las dos versiones de GC de forma aislada, Murad añadió algunas sustancias químicas para bloquear aquellas proteínas que pudiesen afectar a la producción de cGMP. Para su sorpresa, algunas de las sustancias químicas que añadió al tubo de ensayo activaron la GC, provocando que ésta produjera más cGMP. Al añadir las sustancias químicas a distintos tejidos, incluidos la tráquea y el intestino, las sustancias químicas no sólo activaron la GC (como en el tubo de ensayo) sino que también relajaron los músculos lisos de estos tejidos. Murad también descubrió que dilatadores conocidos como la nitroglicerina activaban la GC en el tubo de ensayo.

Murad descubrió que las sustancias químicas que activaron la GC tenían un punto en común: todas podían reaccionar para formar óxido nítrico (NO). En 1977, demostró que el NO activaba la GC y relajaba los músculos lisos. Dos años después, Louis Ignarro de la Universidad de Tulane en Nueva Orleans descubrió que al aplicar NO cerca de una arteria aislada se desencadenaba una reacción de relajación. ¿Era posible que el NO actuara como un mensajero en el organismo? El organismo producía adrenalina para desencadenar la producción de cAMP que, a su vez, desencadenaba la producción de glucosa, por lo que es posible que el organismo estuviera produciendo NO para desencadenar la producción de cGMP y la dilatación de los vasos sanguíneos.

La idea parecía increíble. El óxido nítrico, un contaminante del aire e irritante de los pulmones que se produce en los tubos de escape de los automóviles o al caer un rayo, podía causar combustiones químicas. Era evidente que el organismo reaccionaba al NO, pero sin duda no era una sustancia que el organismo utilizara normalmente. Por muy absurda que fuera, la idea resultaría ser correcta, aunque habrían de pasar varios años antes de que la prueba final fuese aceptada.

The National Academies

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