Entretanto, fueron apareciendo nuevos indicios. Uno de los problemas que Robert Furchgott de la Universidad del Estado de Nueva York (SUNY) en Brooklyn se propuso resolver en los años 50 fue descubrir cómo se producía la dilatación de los vasos sanguíneos a nivel molecular. Furchgott tomó como punto de partida el neurotransmisor acetilcolina, del que se sabía que dilataba los vasos sanguíneos al ser inyectado en animales. Presumiblemente, la acetilcolina ordenaba a las células musculares que se encuentran alrededor de los vasos sanguíneos que se relajaran, aumentando así el diámetro de los vasos sanguíneos. Para saber qué procesos se producían entre la acetilcolina y la dilatación, Furchgott trató de reproducir la reacción de acetilcolina en el laboratorio, para lo que utilizó tiras aisladas de vasos sanguíneos y los músculos circundantes. Un alargamiento de las tiras indicaría que los músculos se estaban relajando y, en consecuencia, que los vasos sanguíneos se estaban dilatando. Sin embargo, al aplicar la acetilcolina, observó que las tiras se acortaban (contracción del músculo en lugar de relajación). Éste fue un problema que durante algún tiempo Furchgott dejó aparcado.

Varios años después, Furchgott decidió realizar un experimento para determinar la capacidad relativa de varias sustancias químicas para actuar como agentes relajantes de los vasos sanguíneos. Para que Furchgott pudiese observar los efectos relajantes de los tres agentes que estaba investigando, se decidió utilizar carbacol, una sustancia química relacionada con acetilcolina (que en experimentos anteriores realizados por Furchgott se había demostrado que era un agente de contracción), para contraer las muestras de vasos sanguíneos.

Furchgott diseñó un protocolo detallado para su asistente, David Davidson, que comenzaba con la realización de una serie de pruebas para comprobar que el tejido reaccionaba correctamente. En primer lugar, se debía realizar una contracción de prueba con el neurotransmisor norepinefrina, a continuación un lavado con una solución salina para eliminar la norepinefrina y, por último, una segunda contracción de prueba con carbacol. Tras realizar un nuevo lavado para eliminar el carbacol, comenzaría el experimento real. El experimento fue planeado para el 5 de mayo de 1978. Sin embargo, Davidson olvidó realizar el primer lavado y añadió carbacol a la muestra de vaso sanguíneo, aún contraído por la norepinefrina, por lo que, en vez de contraerse aún más, el vaso sanguíneo se relajó.

En otras ocasiones anteriores, Furchgott había añadido acetilcolina o carbacol a vasos sanguíneos tratados con distintas sustancias químicas y sólo había observado que se producía una contracción. La única diferencia que existía en el procedimiento experimental era que esta vez se estaban utilizando anillos de vasos sanguíneos en vez de tiras. En experimentos adicionales, Furchgott tomó anillos, que se habían relajado en pruebas preliminares con acetilcolina, los cortó en tiras y probó nuevamente las tiras con acetilcolina. Para su desesperación, algunas de estas tiras continuaron relajándose, mientras que otras se contrajeron. Furchgott observó que las tiras que se habían contraído eran aquellas que al cortarlas se habían enroscado, siendo necesario manipularlas. Quizá dicha manipulación había causado algún daño.

Sin duda alguna, al frotar la superficie interior de cualquiera de las tiras se eliminaba su capacidad para relajarse al añadir acetilcolina. Furchgott reconoció que el método utilizado para preparar las tiras, siempre estiraba la superficie de corte sobre su dedo para apartarla, eliminaba algo esencial.

En 1980, Furchgott demostró experimentalmente que lo que faltaba eran las células endoteliales, que forman el revestimiento de los vasos sanguíneos. Al juntar como si fuera un sandwich dos vasos sanguíneos, uno con células endoteliales y otro sin ellas, ambas tiras se relajarían en reacción a la acetilcolina. La acetilcolina parecía ordenar a las células endoteliales que produjeran un segundo mensajero, al que Furchgott llamó factor de relajación derivado del endotelio o EDRF. A continuación, el EDRF provocaba la relajación de las células musculares que rodeaban a ambas tiras.

Aunque Furchgott sabía que el EDRF existía, no pudo aislarlo ni identificarlo. Por el momento, simplemente se definió como la sustancia producida por el tratamiento con acetilcolina de las células endoteliales. Mientras tanto, el NO continuaba siendo para los científicos una sustancia química independiente y una rareza médica. ¿Por qué tendría el organismo un sistema para reaccionar a este gas?

The National Academies

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