En términos generales, existen dos formas de evitar que el VIH se multiplique una vez ha entrado en la célula: detener la replicación de los genes virales (lo que implica detener la transcriptasa inversa) o detener la fabricación de proteínas virales. La mayor parte de los primeros intentos para diseñar un fármaco contra el SIDA se centraron en la primera estrategia. En 1985, la búsqueda de fármacos que bloquearan la duplicación genética del VIH condujo a los científicos al azidotimidina (AZT), un fármaco inhibidor de transcriptasa inversa desarrollado muchos años antes y probado anteriormente, sin éxito, contra el cáncer. El AZT impedía que la enzima del VIH transcriptasa inversa convirtiera el ARN en ADN. Durante algún tiempo, parecía que el AZT bastaría para ralentizar la duplicación viral y detener el avance de la enfermedad; durante los años siguientes, los esfuerzos se centraron en desarrollar más fármacos similares.

Representación artística de una partícula de VIH, con el ARN y la transcriptasa inversa en el centro y las proteínas específicas del virus en la superficie. Los inhibidores de la proteasa están diseñados para interrumpir e impedir la formación de estas proteínas, incapacitando el desarrollo y la replicación de la partícula de VIH. (Andrew Davies, Instituto nacional para el control y los estándares biológicos, Reino Unido)

Sin embargo, algunos científicos comenzaron a buscar otras vías y explorar estrategias para inhibir la fabricación de proteínas virales. Comenzaron a estudiar en mayor profundidad la proteasa del VIH y cómo realiza su función de separar las proteínas individuales de los precursores poliproteínicos. Conscientes de que si se evitaba esta escisión de las proteínas virales se detendría la replicación viral completamente o se produciría una progenie de virus inofensivos, algunos investigadores, tanto académicos como del sector industrial, comenzaron a trabajar para crear un agente terapéutico que pudiera bloquear de forma efectiva la proteasa del VIH.

Los resultados tardaron en llegar. Por esas fechas, Brendan Larder y Graham Darby, de los laboratorios de investigación Wellcome de Inglaterra, y Douglas Richman, de la universidad de California, San Diego, hicieron públicas unas noticias devastadoras: en pacientes de SIDA sometidos a tratamiento con AZT, el VIH podía hacerse resistente al fármaco en menos de un año. Sin el AZT, la comunidad médica estaba literalmente indefensa ante el SIDA. Entonces, varios profesionales de la medicina, al deducir que el virus probablemente se haría resistente a cualquier fármaco aplicado individualmente, propusieron el concepto de utilizar "cócteles" de fármacos. La idea era diseñar varios fármacos que inhibieran simultáneamente el ciclo de replicación viral en varias etapas diferentes. Los pacientes tomarían combinaciones de fármacos, con la esperanza de que varios fármacos resultaran más eficaces.

En aquel tiempo, los únicos ingredientes disponibles para el cóctel eran el AZT y algunos fármacos relacionados, todos ellos inhibidores de la transcriptasa inversa. Pero los investigadores que habían estado estudiando la proteasa del VIH tenían la esperanza de que el inhibidor de la proteasa constituyera un ingrediente importante. De un modo alentador, se produjeron rápidamente varios avances importantes sucesivos en el estudio de la proteasa del VIH. A mediados de la década de 1980, los científicos demostraron que la proteasa retroviral tenía una secuencia de aminoácidos identificativa en común con las proteasas aspárticas como la renina y la pepsina. Esto condujo a los investigadores a proponer la posibilidad de que el VIH utilizase una proteasa aspártica para procesar sus proteínas. En 1986, varios grupos independientes aislaron el gen de la proteasa del VIH y confirmaron esta hipótesis. En 1988, Irving Sigal y su equipo en Merck utilizaron nuevas tecnologías genéticas para crear una proteasa del VIH mutante y demostraron que esta proteasa debilitada era capaz de, como se conocía por otros retrovirus, hacer que la replicación viral produjera sólo virus inmaduros, incapaces de infectar las células inmunológicas.

El año siguiente, la comunidad científica observó por primera vez la estructura real de la proteasa del VIH. En 1989, dos grupos de investigación independientes, Manuel Navia y sus colegas en Merck y Alexander Wlodawer y sus colegas en el centro de investigación del cáncer de Frederick en Maryland, determinaron la estructura tridimensional de la proteasa del VIH. Observaron que se trababa de una proteasa aspártica como la renina y la pepsina, pero mucho más pequeña y formada por dos cadenas de proteínas idénticas en lugar de una. Las dos cadenas de proteínas estaban unidas como dos mitades de una nuez, con el sitio activo de la proteasa en el centro de ambas cáscaras.

The National Academies

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