Los investigadores comenzaron a buscar compuestos específicos que inhibieran la proteasa del VIH. Desafortunadamente, como en el caso de la renina, las características de un buen inhibidor no son necesariamente las de un buen fármaco. En muchos casos, por ejemplo, el organismo no siempre toleraba bien un buen inhibidor. Algunos compuestos eran tóxicos porque interferían en las funciones normales del cuerpo. Otros funcionaban únicamente a dosis peligrosamente altas. Y otros no se absorbían bien en el intestino o se metabolizaban en el hígado antes de alcanzar el objetivo terapéutico. Por lo tanto, la clave del diseño de fármacos estaba en crear un compuesto que funcionase específicamente contra el objetivo, que no fuera tóxico, que pudiera administrarse en dosis moderadas y que permaneciese en el organismo el tiempo suficiente para surtir efecto.

Muchos de los intentos iniciales para desarrollar un inhibidor de la proteasa del VIH dieron como resultado inhibidores eficaces pero fármacos insatisfactorios. En 1992, las perspectivas mejoraron. Debido a las similitudes secuenciales con las proteasas aspárticas, los investigadores volvieron a interesarse por los antiguos inhibidores de renina y los modificaron para utilizarlos contra la proteasa del VIH. No tardaron en hacer público el desarrollo de potentes inhibidores de proteasas basados en inhibidores de renina que prometían ser fármacos satisfactorios. En diciembre de 1995, la Food and Drug Administration (FDA) de EE.UU. aprobó el primer inhibidor de proteasa, el saquinavir. En la primavera de 1995 se aprobaron dos inhibidores más, el ritonavir y el indinavir.

Régimen común de tratamiento antirretroviral de gran actividad, consistente en la combinación de distintos fármacos (Instituto nacional de alergias y enfermedades infecciosas/ Instituto nacional de salud)

En julio de 1996, en la Conferencia Internacional sobre el SIDA de Vancouver, Columbia Británica, algunos conferenciantes hicieron un anuncio que llenó de esperanza a la comunidad afectada por el SIDA. David Ho, del Centro de investigación sobre el SIDA Aaron Diamond de Nueva York, por ejemplo, describió resultados extraordinarios que él y su equipo habían observado con un cóctel de fármacos que combinaba inhibidores de proteasas del VIH con antiguos fármacos antivirales del tipo del AZT, muchos de los cuales habían salido al mercado en 1991. Comunicó que, aunque la terapia de combinación no constituía una cura, no sólo incrementaba el número de células inmunológicas en pacientes con SIDA, sino que también reducía la cantidad de virus en la sangre a niveles indetectables.

En la actualidad, con una rapidez notable, se han desarrollado cinco inhibidores de las proteasas del VIH, las ha aprobado la FDA y ya se incluyen en los cócteles de fármacos contra el SIDA. Los cinco (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir), aunque estructuralmente distintos, son los descendientes químicos de los inhibidores de renina. Los científicos que desarrollaron estos fármacos siguieron modelos estructurales de la proteasa del VIH, que indicaban que la clave para que el virus se activase y estuviese capacitado para multiplicarse y extenderse era romper el enlace químico entre los aminoácidos fenilalanina y prolina. Los investigadores descubrieron con entusiasmo que, aunque la proteasa viral podía romper el enlace entre los aminoácidos, las proteasas de los mamíferos no podían hacerlo de forma selectiva. Por tanto, cualquier fármaco diseñado para actuar sobre las enzimas que rompen el enlace péptido entre la fenilalanina y prolina sería muy específico para la proteína viral. Dicho fármaco, al no interferir con ninguna otra función normal de los mamíferos, debería tener menos efectos secundarios. Los modelos estructurales también mostraron que la proteasa del VIH es una molécula simétrica, es decir, que sus dos mitades presentan una relación de simetría. Al principio, los científicos intentaron desarrollar un inhibidor simétrico, hasta que se percataron de que, durante el estado de transición, en el instante de unión más fuerte entre el inhibidor y la proteasa, el inhibidor era en realidad asimétrico. Los inhibidores asimétricos resultaron ser mejores a largo plazo, ya que el organismo podía utilizarlos más fácilmente que los compuestos simétricos.

The National Academies

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