Habiéndose controlado el raquitismo, los científicos ahora se dedicaron a descubrir cómo funciona la milagrosa desarrolladora de huesos. Por los siguientes cuarenta años, un número de equipos de investigación vigilaron la trayectoria metabólica de la vitamina D en el organismo. Uno de los descubrimientos iniciales enigmáticos fue que todos los subproductos metabólicos de la vitamina D parecían ser biológicamente inactivos. Entonces, ¿cómo es que la vitamina D desarrollaba los huesos y curaba el raquitismo?

Los científicos no tuvieron los mecanismos para rastrear este complicado proceso en los organismos vivos, hasta el adventicio (a mediados de los 1960), de nuevas técnicas que utilizan sustancias marcadas como radioactivas. Entre 1968 y 1971, los investigadores lograron progresar mucho en su comprensión del proceso metabólico de la vitamina D y su actividad fisiológica. En 1968, un equipo dirigido por Hector F. DeLuca de la Universidad de Wisconsin, aisló una sustancia activa identificada como 25-hidroxivitamina D₃, la cual el equipo demostró más adelante, que era producida en el hígado. Durante los dos años siguientes, el equipo de Wisconsin, Anthony W. Norman y colegas de la University of California-Riverside, y E. Kodicek y co-trabajadores de Cambridge University en Inglaterra, reportaron independientemente la existencia de un segundo metabolito activo. Kodicek y David R. Fraser mostraron que este segundo metabolito es producido en el riñón. Finalmente, en 1971 los tres grupos de investigación publicaron documentos en los que reportaron la estructura química molecular de este metabolito, al que se le identificó como 1,25-dihidroxivitamina D₃. Esto confirmó que el hígado cambia la vitamina D₃ a 25-hidroxivitamina D₃, la forma circulante principal de la vitamina. Luego, los riñones convierten la 25-hidroxivitamina D₃ a 1,25-dihidroxivitamina D₃, la forma activa de la vitamina.

El ciclo de la vitamina D. Tal como se ilustra aquí, los seres humanos pueden obtener una forma precursora (inactiva) de vitamina D de los alimentos, y también de la reacción fotosintética que ocurre cuando el 7-dehidrocolesterol de las células de la piel se expone a la luz ultravioleta. Este precursor inactivo va al hígado, donde se convierte en 25-hidroxivitamina D₃, la forma circulante principal de la vitamina D₃. A su vez, los riñones convierten esta forma intermedia de la vitamina, a 1,25-dihidroxivitamina D₃, una hormona que no sólo controla el metabolismo del calcio aumentando la absorción del calcio intestinal y la movilización del calcio óseo, sino que también tiene muchos otros efectos en todo el organismo.

¿Cómo afecta todo esto a los depósitos de calcio para desarrollar huesos fuertes? Desde los años 50, los científicos han estado especulando sobre la implicancia de dos descubrimientos respecto a este asunto. A principios de esa década, el investigador sueco Arvid Carlsson hizo el sorprendente descubrimiento de que la vitamina D puede en realidad quitar calcio a los huesos cuando el organismo lo requiere. A aproximadamente el mismo tiempo, el bioquímico noruego R. Nicolaysen, quien había estado estudiando diferentes dietas de animales por muchos años, concluyó que la absorción de calcio de los alimentos es controlada por un "factor endógeno" desconocido que alerta al intestino de la necesidad de calcio por el cuerpo. Así empezaron a obtenerse respuestas a raíz de los experimentos de rastreo de la activación de la
vitamina D.

Un resultado importante de esos experimentos fue que la 1,25-dihidroxivitamina D₃, la forma activa de la vitamina D, se reclasificó como una hormona que controla el metabolismo del calcio. Una hormona es una sustancia química producida por un organismo que luego es transportada por el flujo sanguíneo a un órgano objetivo, donde causa una actividad biológica específica. La evidencia para reclasificar la forma activa de la vitamina D provino de darse cuenta de que la 1,25-dihidroxivitamina D₃ es producida por los riñones, y que en seguimiento a su secreción por los riñones se acumula en núcleos celulares del intestino, donde regula el metabolismo del calcio. En 1975, Mark R. Haussler de la University of Arizona confirmó el descubrimiento de una proteína receptora que enlaza el metabolito de la vitamina D activa al núcleo de células en el intestino.

Habiéndose así relacionado la vitamina D al intestino, los científicos estaban llegando a conocer el mecanismo de control del calcio. Los investigadores se dieron cuenta de que cuando se eleva el nivel de calcio en la dieta, disminuye la cantidad de la hormona de vitamina D en el cuerpo, y viceversa, un patrón de circuito repetitivo que señala a la hormona de vitamina D como el "factor endógeno" regulador del calcio mencionado por Nicolaysen. Muchos equipos de científicos, incluyendo los de University of Wisconsin y de Cambridge University, ahora se dedicaron a rastrear la relación de la hormona de vitamina D con el resto del sistema endocrino del organismo. Encontraron que una hormona producida por la glándula paratiroide es crítica para el mantenimiento de niveles adecuados de la hormona de vitamina D en la sangre. Cuando se necesita calcio, la glándula paratiroide envía la hormona paratiroide a los riñones, para que inicien la producción de hormona de vitamina D. Esa hormona, a su vez, provoca que los intestinos transfieran el calcio de los alimentos a la sangre. Cuando se toma muy poco calcio para apoyar las funciones normales, tanto la vitamina D como la hormona paratiroidal inician un proceso por el cual el calcio almacenado se quita de los huesos (lo que confirma el descubrimiento sueco de hace casi veinte años).

Es importante regular el nivel de calcio en la sangre. Cuando hay muy poco calcio en la sangre las células de tejidos suaves, especialmente las de nervios y de músculos, no funcionan y provocan al cuerpo en convulsiones. Cuando hay demasiado calcio en la sangre, los órganos se calcifican y eventualmente dejan de funcionar. Para los pacientes humanos que han perdido sus glándulas paratiroides o sus riñones y ya no pueden regular el nivel de calcio en la sangre, la nueva hormona de vitamina D sintetizada, administrada con abundante calcio, tiene un efecto excelente en la curación de convulsiones y enfermedades óseas crónicas.

The National Academies

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