Justo en el momento en el que la biología molecular y el diseño de fármacos estaban alcanzando su apogeo, a comienzos de la década de 1980 tuvieron que enfrentarse a un reto terrible. Los médicos comenzaron a tratar pacientes con enfermedades poco comunes, incluidas variantes poco frecuentes de neumonía, infecciones de hongos poco comunes y el sarcoma de Kaposi. Pronto se dieron cuenta que estos pacientes presentaban un síntoma común: el deterioro progresivo de su sistema inmunológico. Fuera cual fuera la causa de este síndrome, actualmente conocido como SIDA, estaba matando las células inmunológicas que combaten las infecciones, cuyo número descendía de forma constante a medida que se agravaba la enfermedad. La medicina no disponía de ningún tratamiento para evitar este deterioro. Pero en 1983, un grupo de investigadores dirigidos por Luc Montagnier, en el Instituto Pasteur de Francia, y Robert Gallo, en el Instituto nacional contra el cáncer de EE.UU., aislaron el virus responsable, el VIH. Los estudios moleculares del VIH que tuvieron lugar a continuación en todo el mundo prometían una solución médica en poco tiempo; un tratamiento, quizá, si no una cura.

Montagnier había identificado el VIH como un retrovirus que, como todos los virus, depende de la célula huésped infectada para poder llevar a cabo la reproducción viral según las instrucciones genéticas. Sin embargo, al contrario que otros virus que contienen ADN viral, los retrovirus contienen ARN y la enzima transcriptasa inversa. Los retrovirus, por tanto, invierten el flujo normal de información en la célula porque se replican utilizando el ARN como plantilla, que la transcriptasa inversa convierte en ADN. Los científicos ya conocían los retrovirus desde 1911, cuando Peyton Rous, del Instituto Rockefeller de investigación médica, descubrió un virus que era capaz de provocar de forma eficiente cáncer en los pollos. En 1966 se le concedió el premio Nobel de fisiología o medicina por su descubrimiento. Los retrovirus se han relacionado recientemente con casos de cáncer natural en muchos animales como, por ejemplo, aves, ratones, gatos, ganado, peces y seres humanos. De hecho, el primer retrovirus en humanos que se conoce, el T-linfotrópico humano tipo 1, causante de la leucemia de células T en adultos, se descubrió en 1981 en el laboratorio de Robert Gallo.

Durante la llamada "guerra contra el cáncer" de la década de 1970, los investigadores que estudiaban los retrovirus descubrieron que compartían las mismas propiedades esenciales, independientemente de la especie de la que provinieran o la enfermedad que causaran. Los científicos descubrieron que, por ejemplo, una partícula de retrovirus contiene alrededor de 10 proteínas diferentes que participan en funciones tales como formar la estructura del virus, convertir el ARN en ADN e insertar el ADN viral en el ADN de la célula. Los investigadores también observaron que las proteínas de los retrovirus están formadas no como unidades individuales, sino como poliproteínas, precursores compuestos de largas cadenas que contienen varias proteínas diferentes. Para que las proteínas individuales de los virus sean completamente funcionales, antes deben desprenderse de las poliproteínas. Pronto, los científicos descubrieron que la responsable de esta escisión era la proteasa del virus, una de las proteínas de la partícula del retrovirus y que era al mismo tiempo parte de una poliproteína. También descubrieron que el ensamblaje del retrovirus se organiza de forma que el brote de nuevas partículas se produce antes de que la proteasa se active. Por tanto, las partículas que acaban de desprenderse de las células infectadas contienen sólo poliproteínas y no pueden infectar células sanas hasta que la proteasa se desprenda para activarse y, a continuación, divida a las poliproteínas en sus formas activas.

Durante el azote de la epidemia de SIDA a comienzos de la década de 1980, un numeroso cuadro de científicos (veteranos de la guerra contra el cáncer) conocían de primera mano los mecanismos de duplicación de los retrovirus. Por tanto, una vez que aislaron el VIH y lo identificaron como un retrovirus, no tardaron mucho en descifrar sus genes. Los investigadores utilizaron este conocimiento para trazar muchos de los detalles clave del ciclo de duplicación viral y para identificar las proteínas del VIH, incluidas las importantes proteasas. Cuatro de las proteínas que producía el VIH eran enzimas, objetivos particularmente prometedores para los fármacos de diseño. Los científicos utilizaron los genes virales que codificaban la información para estas enzimas para programar a bacterias para que produjeran grandes cantidades de proteínas virales, de modo que pudieran estudiarlas detalladamente. En particular, la proteasa del virus se estudió de forma muy parecida a como se habían estudiado la tripsina y otras proteasas 30 años antes, sólo que esta vez el objetivo era descubrir cómo detener su actividad.

The National Academies

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